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诱导多能干细胞技术的十年回顾以及展望: 热度 1 mzxg 2017-3-17 23:18; 诱导多能干细胞技术的十年回顾以及展望引言： 2016 年是 nature protocol 杂志的第 10 年，特意邀请了各领域专家对快速发展的技术进行回顾，今天介绍的是 iPSC 技术的十年发展历程。这篇文章发表在 2016 年 8 月 4 日那一期的 nature protocol ，原文题目为 ” Looking to the future following 10 years of induced pluripotentstem cell technologies”, pdf 作者为 Salk 研究所的 Mo Li 和 Juan Carlos Izpisua Belmonte 。凭借 iPSC 技术的发明，山中伸弥和发明体细胞核移植技术的约翰 . 戈登获得了 2012 年诺贝尔奖委员会的肯定。图 1 iPSC 技术的十年发展历程正文：一直以来，科学家都想回答一个困扰已久的问题：受精卵是如何利用基因组携带的遗传信息产生人体大约 200 多种细胞类型？当然，直到现在都没有明确的答案。 20 世纪 60 年代，英国的约翰 . 戈登（ JohnGurdon ）首次利用体细胞核移植技术向世人展示了去除细胞核的卵细胞可以将体细胞核重编程为有多潜能状态的细胞并且可以发育成完整的个体，说明细胞质中存在可以重编程体细胞核命运的因子，但是这些因子是什么却在 40 年后才被鉴定出。期间，重组 DNA 技术、胚胎干细胞（ ES ）的建立和功能基因组学等技术的快速发展为鉴定细胞重编程因子奠定了基础。胚胎干细胞的建立极大地促进了发育生物学的发展，因为大家可以利用 ES 细胞很方便地研究多潜能状态，鉴定出哪些基因对多潜能状态的维持是必须的，这是诱导多能干细胞（ IPS ）诱导因子选择的工作基础。 2006 年，通过查阅文献山中伸弥（ ShinyaYamanaka ）和他实验室的 Kazutoshi Takahashi 选择了 24 个因子，通过病毒感染的方法在小鼠成纤维细胞（ MEF ）中同时过表达这些基因，发现 MEF 可以被诱导成 IPS ，后面又逐渐缩小范围到 4 个因子（ OCT4, SOX2, KLF4 and c-MYC ），这就是著名的 Yamanaka 因子。图 2 山中伸弥用 24 个因子诱导 iPSC 基于以上工作，他们在 CELL 杂志上发表了震惊世界的文章 ”Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and AdultFibroblast Cultures by Defined Factors” 。几乎同时， James Thomson 及其同事独立鉴定到了另一种重编程因子组合（ OCT4, SOX2,NANOG,LIN28 ），可以诱导产生人的 iPS 细胞。在此后的十年中，科学家利用不同类型终端分化的细胞诱导成 iPS ，并且鉴定到了可以替代 Yamanaka 因子的基因组合。图 3 可以替代 Yamanaka 因子的基因以及提高重编程效率的因素 2013 年，中国的科学家邓宏魁（北京大学教授）通过小分子化合物体外诱导产生 iPSC ，建立了更方便地诱导产生 iPSC 的方法。 iPSC 技术极大地促进了再生医学的发展和药物开发的进度，因为 iPSC 解决了再生医学长久以来面临的伦理学问题和异体移植所产生的排斥反应；对基于干细胞的药物筛选和疾病模型的建立提供了便利。 2014 年，日本对首位老龄化引起的黄斑变异病人进行了移植手术，植入的是用 iPS 细胞产生的视网膜色素上皮细胞，可喜的是目前为止还没有发现明显的副作用。除了以上令人振奋的消息之外， iPSC 技术也带来了令人担忧的一面。有研究报道在 iPSC 中存在突变，虽然关于突变产生的原因和对细胞的影响还不太清楚，但是引来了大家的顾虑。未来利用 iPSC 技术治疗疾病需要科学家、临床医生和政策制定者之间的通力配合，相信 iPSC 技术会给患者带来更多的福音。本篇文章如有错误之处，请指正。; 个人分类: 文献深读|5797 次阅读|1 个评论

克隆技术获得了诺贝奖？: 热度 4 fs007 2012-12-8 10:36; 寻正 2012年诺贝尔医学奖授予了戈登与山中伸弥，西方媒体大量报道相关消息，有真有假，有虚有实，国内报道跟进，往往虚实不分，把国外报道内容给抄过来了。在山中伸弥闻知获奖后的记者招待会上，他开玩笑说接听获奖电话时他正在修洗衣机，显然这位诺贝尔奖获得者不是一个好的机械工，他家的洗衣机他修不好，日本科学部部长发动高级政府官员捐款给他买了一个新的。在媒体报道中把山中伸弥的玩笑当真的是很多的。在众多的中文报道中，我要嘲笑揭露的是《新华每日电讯》的方舟子，不懂装懂，一知半解只管抱着英文材料抄，管量不管质。方舟子成文在2012年10月，为什么我要等到现在才撰文嘲笑揭露呢？方舟子的《克隆技术得了诺贝尔奖》一文刚发出来时就受到了嘲笑，友人特邀我进行驳斥，给民众一个了解科学与事实的机会，但当时俗务缠身，没有时间，所以拖到了现在。方舟子的《克隆技术得了诺贝尔奖》一文发表在新华社的《新华每日电讯》（2012.10.12）。新华社的编辑虽然有些愚拙，但显然看了该文也觉得味道不对，捏着鼻子发了，却把标题换成了《由今年的诺奖想起“克隆人”恐慌》，可惜却没有能力改变内容。首先，克隆技术，尤其是涉及人，有着巨大的道德争议，正是诺贝尔评奖委员会极力避免的方向，如果说克隆技术得了诺贝尔奖，诺贝尔奖委员会绝对第一个站出来否认。方舟子只知道在英文的普通媒体上抄，哪知道每一个诺贝尔奖都有一份技术分析文书，其中会把相关科学技术的重要性综述一遍，突出获奖者的贡献，而读了2012年的诺贝尔医学奖的技术文献，如果读得懂，是不会这么立论的。山中伸弥的贡献就在于从体细胞获得干细胞，回避了传统克隆技术的道德争议——这是诺奖委员会的立场。方舟子立论既错，那么其内容当然笑话百出，强调克隆技术，威尔穆特就有举足轻重的地位，好象诺贝尔奖评奖委员会就欠他一个诺奖似的，但站在诺贝尔奖评奖委员会的立场，他的研究算不上关键技术，既无理论上的突破，也无实际上的应用前景。方舟子的这份“科普”，还不如一个认真的“文科傻妞”写一篇综合报道强。一、戈登立志捡垃圾方文：戈登的一生有过不少意外。他中学就读的是英国著名的伊顿公学, 立志要当生物学家 ,但是学习成绩并不好。他的科学教师在一份鉴定报告中指出,他不专心听讲,一意孤行,实验能力差,要当科学家的想法是荒唐的,是在浪费时间。这份鉴定到现在还放在戈登的书桌上,不知是作为讽刺还是激励。但是在当时戈登只能认真对待老师的建议, 把兴趣转向了文科,毕业后去牛津大学读古典文学。幸好校方在注册时出了差错 ,阴差阳错让他改学了动物学。英国依顿中学（Eton College）是一所寄宿学校，只收男生，戈登就读于该校。戈登成绩差得不是一般，在250人中，生物学排倒数第一，其它科学项目都得倒着数才能排前面，因此，才会有那份著名的学期报告，如果他要学科学，“绝对是浪费时间，不仅是他，更是试图教他的教师的时间”。这样的背景下，戈登居然“立志要当生物学家”，绝不会是戈登大脑有问题，而是著名作家方舟子没能摆脱中国宣传成功人士的写作模式，如果捡垃圾发了大财，中国宣传作家都会习惯性地印上从小立志捡垃圾这么一个黄金标签。一个中学生其实学什么大多很迷茫，对于未来的专业方向往往是进入大学后乃至于进入高年级才确定的，这是为什么中国的大学极为浪费人才压抑个性的根本原因，因为中国学生往往在没有能力或者兴趣确定未来专业方向时，就不得不在高考时一次性地确定一生的专业定位，在中国的大学体系中转向是极困难的，但在国外则是家常便饭。戈登的科学项目成绩惨不忍睹，而国外大学入学时中学平常成绩又是评判依据之一，戈登如果选科学专业，可能申请哪所学校都会被拒，因此，他选择了古典文化（Classics）这个大方向，在古典文化中，要学古地中海文化时代的语言、文学、哲学、历史、艺术等等，方舟子不懂，给弄了个“古典文学”这么个狭窄方向。方舟子看了点国外报道，对戈登当年的事一知半解，所以信誓旦旦戈登要“去牛津大学读古典文学”。实际上，他的成绩不好，在国外，科学类学科成绩差不是选修文科学的理由，他根本没资格进牛津学古典文化，那个方向招满了，没排上他的号。但万幸的是，牛津大学招生办的人有了巨大的失误，在科学方向上没招够人，差了好象是30人，慌了手脚的招生办抓壮丁，把机会给了那些申请本来被拒的学生，其中包括戈登，戈登的入学条件就是学科学而不是古典文化，而且必须马上入学，注册过程中可是一点问题都没有的。戈登为了进牛津，选择了接受这一条件。二、BriggsKing 不是克隆本科毕业后，戈登留在牛津大学攻读博士学位。他的研究课题是用细胞核移植技术克隆蛙。细胞核移植是这么做的：把一个卵子的细胞核去除掉，然后把来自另一个细胞的细胞核移植到这个去核的卵子中，形成一个新的卵子，刺激它分裂，就可能发育成胚胎，进而发育成幼体、成体。在1952年，已有人通过移植来自蛙胚胎细胞的细胞核，让卵子发育成蝌蚪。但是胚胎细胞核里的遗传物质是父亲和母亲的遗传物质的混合，用它产生的蝌蚪是有自己独特遗传物质的个体，不是克隆。戈登想要移植体细胞的细胞核，这样产生的后代和体细胞的供体有完全相同的遗传物质，才算是克隆。在1952年，Briggs与King发表研究结果，把胚胎发育到体细胞各个阶段的细胞核移植给卵细胞，观察其发育能力，以此检验细胞发育的方向性。如果你读了诺贝尔评奖委员会的专业报告，会发现关于细胞发育的方向性早就是一个学界观注点，在1935年获得诺贝尔医学奖的胎胚学家斯佩曼就曾提出这一实验设想。 Briggs与King也有人推崇，认为他们也该得诺奖。Briggs与King的实验证实，细胞核移植越是早期的胚胎细胞，越易于成功，到了体细胞阶段，则没有一例成功，囿于传统观念，他们认为这确立了细胞发育的方向性，因此不再进一步实验。戈登的实验最初完全是重复Briggs与King的实验，结果也几乎一模一样，区别在于Briggs与King用的是豹蛙，而他用的是非洲爪蛙，后者让他有机会在更短的时间内完成实验，最重要的是，体细胞核移植发育成蝌蚪取得了零的突破。也就是说，体细胞的细胞核也能植入受精卵，发育成为成年个体。由于他的研究结果跟Briggs与King基本一致，越是分化接近体细胞，移植后发育成为个体的可能性越小。这样的实验结果他可以附合Briggs与King的结论，因为他并不能100%确定他所谓的体细胞就一定是分化定向了的体细胞。戈登大胆地跨越了Briggs与King，认定体细胞核也能发育成为个体，动摇了传统观念。方舟子在这段话中瞎扯了半天，读者必定是云山雾罩，读不懂却以为科学高深。方舟子说什么Briggs与King的蝌蚪不是“克隆”，让我放声大笑，胎胚发育时，细胞数量是倍增的，不要说在后期取个细胞不会对胚胎造成任何影响，即使是刚分裂成两个细胞，取一个走，剩一个也能毫无障碍地发育成为一个成熟的个体，这是同卵双生子的生物学基础，普通人就该懂的常识。移植后发育的个体跟原胚胎个体基因完全相同，不是克隆是什么？戈登完全重复了Briggs与King的实验，忽然就是克隆了。真是一个学术二百五。三、戈登的博士论文在1958年,戈登发表博士论文成果,声称它用体细胞克隆出了成熟的蛙。但是这个惊人的结果并没有获得认可,大概连他本人后来也不相信,因为他后来发表的论文并没有引用这个结果。获得认可的实验结果是1962年他在牛津大学当教师时做出的,他通过移植蝌蚪肠上皮细胞的细胞核,克隆出了蝌蚪 (即只能发育到蝌蚪阶段,没能变成成体蛙就死了)。他继续实验,在1966年又有了突破,克隆出的蝌蚪能够发育成成熟的蛙。之后,他研究用成体蛙的体细胞核做克隆,但是这样克隆出的个体都只能发育到蝌蚪阶段,变不成成体蛙。戈登于1961年获得博士学位，怎么会在1958年就发表博士论文了？戈登自己都不相信自己的实验结果，以后都不引用先前的论文了？我实在是难以明白方舟子怎么会整出这么离谱的东西来，不认真的“文科傻妞”也不致于如此吧！吹牛皮每天都买一本英文书的方舟子是没能力读懂专业文献原文的，当然也没有实践一下自己“不平凡的主张需要不平凡的证据”这种古怪逻辑的。戈登于1958年的论文是发表在学界顶尖杂志《自然》上面的，他是第一作者，其突破点在于：1. 非洲爪蛙能提供移植细胞核的发育阶段比豹蛙更迟，2. 该论文首次提到细胞核的连续移植。这篇论文针对蝌蚪乳化前期的内胚层细胞进行过移植，算是最迟的分化阶段，却没有一例成功，尽管戈登等人用了体细胞（Somatic Cells）一词，它并不指方舟子所理解的成年个体的体细胞，而是指已经开始分化的胚胎细胞。“它用体细胞克隆出了成熟的蛙”方舟子在这里因为自己的无知而严重地误导中国读者，更用了几乎带侮辱性质的“它”，新华社的愚蠢编辑真的是欠揍得很啊。戈登还与Fischberg等人在1958年发表了一篇关于移植技术的文章，发表在《实验细胞研究》杂志增刊上。这篇文章他是第二作者。我们又来翻翻戈登1962年发表的论文，他发表了四篇论文，都是唯一作者，分别发表在《遗传学杂志》、《发育生物学》、以及《胚胎学与实验形态学杂志》上面，都不如他在1958年发表文章所在的《自然》有名，除非技术上的原因，他不会不引用那篇文章的。发表在《遗传学杂志》上的《多个基因相同的青蛙》就直接引用了他以第一作者在1958年发表的文章，而其它三篇文章则引用的是他署名第二的那篇技术性文章。在此前，他在1960与1961年都发表有文章直接引用该文。在1962年戈登就发表《从单个体细胞核获得的成年青蛙》一文，讲的就是蝌蚪肠细胞的细胞核移植后产生青蛙，按惯常套路，还是发育各阶段对比，越是分化的细胞，越是胚胎发育晚期的细胞，产生成年青蛙正常的可能性越低。方舟子却偏要把这一文章安在1966年，还莫名其妙地煸情一番，说又取得了突破。那么1966年又发表了什么文章呢？此时戈登在进一步研究从蝌蚪肠细胞发育来的青蛙的性能力，可不可以产生后代，结论？可以。这篇文章也发表在《自然》。更大的突破在1970年，他跟Laskey用成年蛙体细胞培养的细胞，加上连续移植手段，分别用肺、肾、皮肤体细胞给克隆出了蝌蚪。这篇文章也发表在《自然》杂志上。戈登博士学位论是针对他的这一系列研究的总结报告，而1958的研究既是开端，也是基础，当然是论文的核心内容。他后来的文章不引用那篇《自然》的文章，就引用那篇发表在《实验细胞研究》杂志增刊上的文章。方舟子可能连戈登博士学位论文的标题是什么都不知道。四、肠上皮细胞变成受精卵？实验看上去很简单，意义却极为重大。动物个体生命的开头是一个受精卵，受精卵不断地分裂产生新的细胞。在胚胎发育的早期，所有的细胞都是一样的，称为干细胞。之后，这些胚胎干细胞演变成了具有不同形态和功能的各种细胞，例如神经细胞、肌肉细胞、皮肤细胞等等。这个过程叫做分化。以前人们认为，分化的过程是不可逆转的，一个已经完全分化的细胞是不可能再回头变成干细胞、受精卵的。戈登的实验证明了这个传统观点是错误的，已经分化的肠上皮细胞还能被重新编码成受精卵，开始新的发育、分化之旅。方舟子写科普特能雷人，戈登的贡献在于证实细胞核含有生命发育的全部信息，把体细胞的细胞核移植到未受精的卵细胞中，可以发育成成熟个体。在实验技术条件限制下，他们这些开创者只能用青蛙来做实验，因为蛙卵大，易于操作。微观实验技术突破之后，才实现其它物种的克隆。戈登以及他之前的Briggs与King都证明了一点，越是发育分化趋向成熟的，移植发育成功的几率越低，并且发育成功的个体正常的几率越低。这些实验重复地证明了移植了体细胞的细胞核并不就使未受精的卵变成受精卵，因为受精卵有极高的几率发育成正常的个体。会两句英文就充英语专家的习惯要改一改。五、威尔穆特取一个细胞克隆出多莉但是戈登用成体蛙体细胞做的克隆实验，结果只能发育到蝌蚪阶段，而得不到成体蛙，说明分化过程虽然可逆，却有局限性，不是完全可逆。而且用别的动物做克隆实验，连幼体都得不到，说明分化可逆也许只是蛙的特殊现象。但是到了1996年，所有这些局限性都被打破了。威尔穆特从一头6岁白羊的乳房中取出一个细胞做为供体，用它的细胞核克隆出了遗传物质和它一样的“多莉”。这个实验证明了，分化的可逆性并不限于两栖动物，哺乳动物也行，而且可以做到完全逆转，用成熟个体的体细胞可以克隆出成熟个体。这个结果在当时极其轰动，因为它让人们联想到可以用相同的方法克隆出人来。随后也的确有人声称在做克隆人实验甚至已克隆出人，但都未得到证实。方舟子对他所写的话题孤陋寡闻，偏又舍不得时间做功课，搞得威尔穆特象是从天而降似的，怪不得后面努力装专家搞得好象诺奖委员会又犯了错似的。中国最多这种连诺奖毛都摸不着一根，但喜欢给诺奖评奖委员会当免费顾问的货色。不仅不用等到1996年，几乎在戈登取得其研究突破的同时，中国学者童第周就完成了对鲤鱼的克隆（1963），童第周还在1973年完成了跨种克隆的突破。提起哺乳动物的克隆，在威尔穆特之前，还有俄国学者在1987年成功的小鼠克隆。那么威尔穆特是否就是那么浪漫地从”一头6岁白羊的乳房中取出一个细胞”就克隆出来了“多莉”呢？稍有科学常识就知道不可能。威尔穆特等人的文章发表于1997年，也发表在《自然》上。威尔穆特等人取了三种细胞做核移植实验，9天胚阶段的细胞，26天胎阶段的纤维母细胞，以及处于孕晚期的羊乳腺上皮细胞。正如先前的研究所证实，越是分化的细胞，成功率越低。以乳腺细胞为例，共有434次移植，产生277次融合，然后在输卵管内培养，重新回收247个，却只有29个发育到了桑椹胚或囊胚，然后13只母羊接受了胚移植，却只有一只怀孕，幸运的是，这个胚胎发育出生顺利，才有了多莉。他们的研究小组从26天胎细胞中获得了5孕3产，但1只后来死亡，2 只成活；从9天胚细胞中获得了15孕4产，4只成活。多莉的出现带有极大的偶然性，体细胞移植产生克隆个体的几率是极低的，它的成活在大量失败的基础上还要加上幸运。威尔穆特小组进行这样的实验还有更多的生物学基础，与戈登起初研究克隆相比，此时学界已经常握了细胞分裂繁殖的细胞周期规律，威尔穆特等人通过诱导细胞到静止期G0才实现多莉克隆的，随后多种哺乳动物的克隆报道就此伏彼起了。六、学术界的免费代表克隆技术目前还未完善，所以学术界几乎一致地反对在现在就做克隆人的实验。克隆人最多只是作为一种辅助生殖手段，学术价值和医学意义都不大。有价值的是所谓“治疗性克隆”或器官克隆，例如用自己的体细胞克隆出一个肾脏，来取代体内坏掉的肾脏，这样既解决了器官来源短缺的问题，也不会发生排异反应。但是现在我们还不知道如何诱导一个干细胞（来自未分化的胚胎）变成一个我们想要的器官，即使以后知道了怎么克隆器官，材料来源也是一个问题：细胞核移植需要用到卵子作为受体，而人的卵子是很昂贵的，何况克隆的效率很低，克隆成功一次要尝试很多卵子，更贵得不得了。尽管其人是学术界的逃兵，缺乏基本学术修养，方舟子动不动就喜欢做学术界的免费代表，张口闭口学界主流。方舟子说因为克隆技术不完善，所以不能现在就做克隆人实验，也就是说，学术界还是赞成将来技术更完善了，克隆人就没有顾忌了。这句话的无知之处有二，其一是形同屁话，技术是通过实验完成的，克隆技术如果不做人的研究，就不可能得到相关的完善，或者美国科学院所要求的安全性。其二是彻底的无知，因为关于克隆人的争议的根本是伦理问题，喜欢抡道德大棒攻击别人的方舟子对于科学伦理学几乎从不涉列，经常闹这种笑话。克隆人的伦理争议在于克隆技术的潜在应用，而不是象现在的动物研究一样，科学家纯粹是理论兴趣或者好奇。举个简单的例子，如果一个人肾衰需要换肾，光靠透析还能坚持好些年，足够用他的皮肤细胞克隆出一个新个体成长到可以给他捐肾，这个新个体跟他基因全同，一点都不用担心排斥反应。这样的行为有伦理学上的顾虑吗？多莉涉及到供体的基因（细胞核），另一个供体的卵细胞，以及最后的代孕羊。假如这个人用他的基因，塞入猪的卵子中，克隆出一个个体，再采集他所需要的器官，又怎么样？这个个体是人还是猪？一旦涉及了人的克隆，科学伦理拧得象麻花，哪里是单纯的技术难度问题。说到技术问题，方舟子又在这里胡扯，人产生精子数量庞大，但人的卵子潜力也很充足，一个女性个体出生时有产生上百万卵子的潜力，到开始产卵时，只剩下30-40%，但也数量可观。不过，能真正成功产出的，一生中却只有500个左右，即每个月经周期一个。相当于大约600个卵泡只有1个胜出，其它的都淘汰了。这是为什么捐卵的人采用药物刺激排卵丝毫不用担心影响以后生育能力的根本原因。真要用人的卵子，从生物学成本而言，并非难事。除了卵子易得外，受精卵会迅速分裂，分裂后细胞如果分开，都有同样的发育能力，如果没有伦理学禁忌，这几乎可以提供无穷的受体，不谈伦理谈成本无知至极，无理至极。七、山中伸弥的笨办法那么，能不能不用卵子，直接就把体细胞变成未分化的干细胞呢？首先有这个想法的是日本科学家山中伸弥。此前，人们已经知道，如果把胚胎干细胞和体细胞融合在一起，就会让体细胞变成干细胞。也就是说，胚胎干细胞中含有能把体细胞变成干细胞的因子。山中伸弥选了24种因子作为候选，把它们的基因全部转入到小鼠成纤维细胞中，然后一一排除。经过了4年的艰苦实验，他发现，只要引入4种基因，产生4种因子，就能让成纤维细胞变成干细胞。这个实验结果在 2006年发表时，也轰动一时，普遍被认为是能得诺贝尔奖的重大成果。只不过连山中伸弥本人都没想到诺贝尔奖会来得这么快，他接到斯德哥尔摩的电话时，正在家中修理洗衣机，也以为是谁在开他的玩笑。显然，方舟子又没有读过山中伸弥的原文。在进行这一实验之前，他的学生想到把所有已知的维持干细胞状态或者干细胞特有的因子合在一起使用，看是否能产生干细胞，山中伸弥同意了，初选24种因子，做成了大杂烩，结果发现这份大杂烩居然有效果！24种基因全加入皮肤纤维母细胞培养基中，某些细胞团居然有了胚胎干细胞的特征。受到这个结果的激励，他们一个一个地排除这24种因子，以决定各种因子的相对重要性，然后依据相对重要性又做了一份10种因子的小杂烩，证明那些排除掉的因子的确是多余的。在剩下的10种因子中，他们又进行类似的排除法，最种敲定4种因子，可以提供体细胞转干的最大效率。山中伸弥的实验的主要价值在于证明体细胞可以提干，提干的条件是某些因素的组合，多少种因素，如何组合都不重要，因此，他的学生的笨办法一开始就取得了成功。八、威尔穆特的诺贝尔奖真正意外的是威尔穆特没有等来斯德哥尔摩的电话。如果没有威尔穆特，戈登的实验结果将会一直被当成是一个特殊的现象，在生物学教科书上提一笔，只有个别人会去从事体细胞克隆实验。是威尔穆特证明了分化可逆现象的普遍性，而且让体细胞克隆成为了一个热门领域。不管是学术价值还是影响力，威尔穆特的成果都应该获得诺贝尔奖。诺贝尔奖一次最多可以授予三个人，为什么诺贝尔奖委员会宁愿空着一个名额也不给威尔穆特？也许是“多莉”的诞生导致的争议、乃至恐慌使得卡罗琳斯卡医学院的教授们放弃了威尔穆特。一般人对克隆人的认识来自科幻电影、科幻小说的无稽之谈。其实即使克隆人能够成功，也只是产生一个和供体有相同的遗传物质的隔代孪生子，思想不能克隆，克隆后代也必须从小慢慢长大，他可能导致的社会问题，并不比孪生子多。对克隆人的恐慌是完全没有必要的。方舟子自己在相关领域很无知，还要当裁判。我前面提供的例证就足以证明威尔穆特涉及的实验研究的地位被夸大了，科学价值并不因为媒体追捧或者冷遇而增减，多莉受到关注超出了它的具体科学价值与地位，没有多莉，克隆以及体细胞提干的研究都不会受太大的影响。威尔穆特小组的成果不足以获得诺贝尔奖。即使那项成果要获奖，也没有威尔穆特的份。方舟子信口开河吹捧威尔穆特时就没想去查查威尔穆特的英雄事迹，还是方舟子把威尔穆特当作了行为手段的知已？威尔穆特如果被授予诺贝尔奖将是一个笑话，就象方舟子被授予John Maddox奖一样。由于威尔穆特在罗斯林研究院（Roslin Institute）的学霸行径，导致了数位同事的不公平解职，他们在2006年爆出多莉诞生的内幕，第一与通讯作者威尔穆特在相关研究中从研究设计、执行、到撰文定稿，寸功未立，但凭着特权强行要了显著地位并且占据了其后的媒体风头。在一次庭审中，威尔穆特亲口承认他并未创造多莉，在该研究中他只起了“并不微小”的督导作用。说穿了，领导在未参加的研究文章签个名，只是他比中国的领导还要霸道些，抢了第一作者，还抢了通讯作者，搞得全世界都误解他是多莉它爸。其后这些同事还向女王公开请求，褫夺他的爵士称号，最后不了了之。抢名誉是方舟子的拿手好戏，打假功绩就是这么建立起来的，难怪方舟子要为维尔穆特鸣冤叫屈。可惜诺奖评奖委员会不象John Maddox评奖人员那么好骗。方舟子对涉及克隆人的伦理学一无所知，才会误解反对克隆的有“对克隆人的恐慌”，十足地证明了他对克隆人的认识“来自科幻电影、科幻小说的无稽之谈”，外加一些不靠谱的想像。想想吧，方舟子的DNA加入黑猩猩的卵子，再由黑猩猩孕育出来，算人呢，还是黑猩猩？不用技术难度那么高的，方舟子的DNA加入某女的卵子，在另一女子宫中孕育成熟，这个小方舟子算是方舟子的什么人？儿子还是“隔代的孪生子”？如果是挛生兄弟，方舟子老爸就遭殃了，无缘无故多个儿子，还是自己只领退休金的岁月多出来的，抚养费一出，老头岂不穷死？方舟子是出了名地吝啬，难怪他毫不犹豫地选择了挛生子这个选项。九、诺奖的中国顾问在诺贝尔生理学奖历史上，该得奖而没得的意外时有发生，最重大的缺漏是证明DNA是遗传物质的艾弗里和开创行为遗传学研究的本泽。他们没有获得诺贝尔奖不影响他们在科学史上的地位，受影响的只是在公众中的声望——出了生物学界，几乎没人知道他们。威尔穆特的历史地位已定，在公众中也是声名显赫，他没能获得诺贝尔奖，就没那么遗憾了。艾弗里做出相关发现时是1944年，而艾弗里当时都67岁了，他10年后就死了。诺贝奖的发现发明一般都需要十年以上后续研究证实其理论与实践价值，这是为什么山中伸弥接到获奖电话时会诧异的原因。如果艾弗里多活几年，是有希望获奖的。行为遗传学的历史跟进化论一样久远，实际上开创者之一高尔顿跟方舟子捧为最伟大的科学家达尔文是表兄弟呢，本泽？那时还没有出生呢。本泽做了很多出色的研究，但好象从未有什么诺奖级别的贡献。威尔穆特的历史地位跟方舟子的历史地位一样，说到头是一个笑话，公众中的名声，无知者受骗者看是显赫，了解真相的却觉得他们臭名昭著。总结方舟子写蚊子，结果暴露了自己的蚊子本性，拼命吹捧威尔穆特，却不知又是骗荣誉的高手，跟自己的命运相互比喻，这是天意的讽刺。中国学者的一大坏习惯就是做不了跟诺奖沾点边的工作，却有很多人争着给诺奖评奖委员会做强加的免费顾问，指手划脚，丝毫不顾及自己的斤两。现在沦落到连科学瘪三也要吼几嗓子，主流媒体居然也好意思发出来，真让人耻为中国人也。裙子包头，《新华每日电讯》已经成了科普垃圾场了。; 个人分类: 伪劣科普打假|7890 次阅读|5 个评论

诺贝尔奖获得者戈登的学生史密斯该不该毕业？: 热度 4 xyysh2008 2012-10-27 13:10; 诺贝尔奖获得者戈登的学生史密斯该不该毕业？严少华 2012.10.27 最近又重新拜读了张田勘发表在文汇报的文章《逆转生命，一个走出质疑的故事》，其中讲到“约翰 · 戈登 (John B. Gurdon) 用青蛙成熟的小肠细胞的细胞核替换卵细胞的细胞核，发育成为一只正常的蝌蚪，最后竟长成一个成体青蛙。戈登的研究最先还是由他的学生史密斯（ Dennis Smith ）提出质疑，因为史密斯也用青蛙的小肠上皮细胞进行实验，并没有得出与戈登相同的结果。” 这段话一直在我眼前不断浮现，我不停地想，不断地想问史密斯同学几个问题。第一、戈登老师已经实验成功，你重复了这个实验没有获得成功，你就敢质疑老师的实验结果？那只能说明你水平有限，“你是个笨小孩呀！” 第二、戈登老师的实验已经引起了世人的轰动，你首先提出质疑，难道想给老师的形象抹黑吗？“你是个笨小孩呀！” 第三、戈登老师对于经典生物学的质疑能力和勇气已经堪称一流，你还来凑什么热闹呀？你这不是反质疑吗？“你是个笨小孩呀！” 第四、尽管戈登老师的实验只有 2% 的成功率，尽管大多数蛙类的蝌蚪期的肠上皮细胞中有 2%-5% 的细胞是没有进行减数分裂的原始生殖细胞，就算这只有 2% 的成功率也反证了他采用的小肠细胞中那些占 2%-5% 比例的细胞拥有全能分化性；但绝不能就此推断戈登老师所获成功的肠上皮细胞就是没有进行减数分裂的原始生殖细胞！如果就此扼杀了一个伟大的发现，你闯的祸可就大了，“你是个笨小孩呀！” 第五、戈登老师的书桌上还放着中学科学老师的鉴定书，书上说“戈登同学实验能力差，要当科学家的想法是荒唐的，是在浪费时间。”难道你就没有想得更远一点吗？如果有一天，戈登老师因为这个实验而获得诺贝尔奖，他老人家会不会把将你的实验报告和质疑文章找出来给记者们看吗？“你是个笨小孩呀！” 第六、你不好好去做你自己的实验，完成课题，发表几篇高影响因子的 SCI 文章，而对导师的实验说三道四？有的学生听从了老师的建议，而做不成实验；不听从老师的建议做成了实验却毕不了业。而你倒好，导师做成了实验，你没有做成，还居然否认导师的实验结果和巨大的科学价值？你还想不想毕业呀？“你真是个笨小孩呀！” 不过，笨小孩也有很多可爱的地方，科学研究也离不开笨小孩！饶毅教授最新博客《取其精华去其失误：析 2012 年诺贝尔奖》提到，山中伸弥原来的科学背景较弱，在美国进修时实验室也不是很好，回到日本时的研究条件也不很好。但他坚持不懈，一步一步，沿着自己原来的研究经常问问题，最后做了很好的工作。原来，长相酷似周立波的山中伸弥也曾经是“笨小孩”呀！所以，送史密斯同学一首歌《笨小孩》。附歌词：哦...宁静的小村外有一个笨小孩出生在陆零年代十来岁到城市不怕那太阳努力在柒零年代发现呀城市里朋友们不用去灌溉花自然会开哦...转眼间那么快这一个笨小孩又到了捌零年代三十岁到头来不算好也不坏经过了玖零年代最无奈他自己总是会慢人家一拍没有钱在那口袋哎哟往著胸口拍一拍呀勇敢站起来不用心情太坏哎哟向著天空拜一拜呀别想不开老天自有安排刘：诶，你们说笨小孩跟聪明的小孩有没有什么分别啊？柯：呵呵，当然有分别了，聪明的小孩是很厉害的嘛，可是笨小孩呢，也是很可爱列刘：你说我？吴：哇哈哈哈刘：笨小孩刘：哦……哎呀，急死了啦，再来啦哦...他们说城市里男不坏女不爱怎么想也不明白妈妈说真心爱会爱得很精彩结果我没有女孩笨小孩依然是坚强得像石头一块只是晚上寂寞难耐哎哟往著胸口拍一拍呀勇敢站起来不用心情太坏哎哟向著天空拜一拜呀别想不开老天自有安排刘：诶，说笨小孩跟聪明的小孩有没有什么分别啊？吴：这真是当然有分别了，聪明的小孩就叫JACKY（吴宗宪）嘛，笨小孩啊？就叫ANDY（刘德华）嘛全：哈哈哎哟往著胸口拍一拍呀勇敢站起来管它上天下海哎哟向著天空拜一拜呀别想不开老天自有安排老天爱笨小孩吴：该我了啊，恩？没有了？SORRY SORRY，哇哈哈哈刘、柯：笨小孩，笨小孩 MV 链接：柯受良：笨小孩; 个人分类: 个人观点|9144 次阅读|9 个评论

儿子说，“肿瘤细胞被逆转,病不就好了吗?”: 热度 30 xyysh2008 2012-10-19 14:50; 儿子说，“肿瘤细胞被逆转 , 病不就好了吗 ? ” 严少华 2012 年 10 月 18 日今天晚上，我和儿子（ 8 年级学生）边看报纸，边闲聊。我突然看到文汇报上一篇文章《逆转生命，一个走出质疑的故事》，该文图文并茂地介绍今年诺贝尔生理和医学奖获得者的故事。于是，我就依葫芦画瓢地给儿子介绍起来。 “老头”和青蛙 “ 你看这位可爱的老头 ( 约翰 · 戈登 ), 1962 年他在牛津大学进行了一项重要实验，用青蛙成熟的小肠细胞的细胞核替换卵细胞的细胞核，这个改变了的卵细胞发育成为一只正常的蝌蚪，最后竟长成一个成体青蛙。 ” 上图：约翰 · 戈登剔除了一个青蛙卵细胞的细胞核 ① ，用另一只青蛙的成熟小肠细胞核取而代之 ② ，这个被改造的卵细胞发育成一条正常的蝌蚪并长成青蛙 ③ ，多年后，细胞核移植研究衍生出克隆动物 ④ 。下图：山中伸弥通过载体将四种对细胞分化具有特定功能的基因转入 ① ，实验鼠的皮肤细胞 ② ，诱导这些细胞重新编程，成为多能干细胞 ③ ，这些细胞可以定向发育成为成年老鼠的各种体细胞 ④ 。 “ 这么神奇呀 !” 儿子很好奇。 “是的。人们通常认为，只有卵细胞可以通过不断地分裂产生多个新的细胞幼稚细胞（专业语称干细胞），再由这些干细胞分化成为多个成熟细胞（专业语称体细胞，比如小肠细胞），发育成为蝌蚪、青蛙的；而小肠细胞不能逆转成幼稚细胞（干细胞）而后再发育成为蝌蚪、青蛙。而这个老头的实验改变了这个传统观点，成熟细胞是可以逆转成幼稚细胞。” “ 这么厉害呀！”儿子半懂不懂地说道。 “但是，他的学生史密斯也用青蛙的小肠上皮细胞进行实验，并没有得出与老头相同的结果，史密斯提出质疑。” “他的学生也挺厉害的，胆子也蛮大的！”儿子插话道。 “是的，但科学研究就是要追求真理，也不要怕得罪权威。同时，小肠细胞中占 2%-5% 比例的细胞是没有进行分裂的幼稚细胞，而戈登的实验只有 2% 的成功率。史密斯认为，戈登用的是青蛙小肠上皮细胞中未进行减数分裂的原始生殖细胞，而非已分化的成体细胞。所以，老头的青蛙实验结果并未完全被学术界所认可。 ” 皮皮鲁与克隆皮皮鲁儿子听得有些不耐烦了，指着图说：“图中间还有一些羊、牛和猪呢。” “是的，这些动物都是通过这个老头（戈登）类似的方法克隆出来的。你听说过克隆羊多利吗？” “我在电视上看过。” “不错，知道得还不少啊！” 儿子突然问：“人可以被克隆吗？” “可以呀！人是可以被克隆的，但由于人一旦被克隆，就会遇到很多麻烦事。比如，他的爸爸妈妈是谁呢？他也没有爷爷奶奶，外婆外公。由此会引发人类的一系列的伦理道德问题。所以，国际上都禁止进行克隆人的实验和研究。” “怪不得克隆皮皮鲁还与其他克隆人一道，与人类发生了一场战争；克隆皮皮鲁受伤后，皮皮鲁还捐肾给克隆皮皮鲁； …… ” “周立波”和他的实验成果儿子又指着报纸右下图的“帅哥”（山中伸弥）说，“这个人长得很像周立波！” “ 是呀 , 的确长得比较像。而就是这个‘周立波’ 2006 年对前面提到的实验重新验证并深化了这个老头（戈登）的发现，应用基因工程对小鼠的两种成熟细胞（成体细胞）进行诱导，成功获得幼稚细胞（诱导多能干细胞）。这是了不起的成就！ ” “ 为什么了不起呀？ ” 儿子不解地问。 “你知道人也是由一个受精的卵细胞,不断分裂成多个幼稚细胞（干细胞），分化成多种成熟细胞（体细胞），再逐渐发育成形成胚胎、胎儿，最后由‘妈妈’生下来的吗？” “这些我知道，我们在生命科学课上学过。” “而这些成熟细胞生成后就定型了，不能逆转回到过去的幼稚细胞。而 ‘周立波’所做的实验彻底改变了这些传统观念，并且有很好的应用前景。” “可以用来做什么呢？” “比方说，人体表面的正常皮肤细胞完成任务后，不断衰老，逐渐被新生细胞所取代，最后变成皮屑而脱落。” “这个我知道。我还知道空气中的很多灰尘都是由人体或动物脱落的皮屑所形成的。” “真聪明！你怎么知道的？” “我是从《我们爱科学》上看到的。” “你说得很对！一旦人体的皮肤被烫伤或损伤，就可以应用‘周立波’的技术，将正常皮肤细胞进行逆转成幼稚细胞，然后再生成大量的皮肤细胞，从而将其移植过去，不仅可以修补损伤细胞，而且不会产生排斥反应。” “这个技术这么好哇！” 肿瘤细胞能被逆转吗？ “人的肌体里还有一种特殊细胞，叫肿瘤细胞。它们就和这些正常皮肤细胞不一样，它们不会衰老，而是不断地增长、疯长，直至侵蚀正常细胞，还可以通过血液传播，播散到全身，导致人的死亡。” “那如果肿瘤细胞能被逆转，病不就好了吗？” “你的这个想法非常好！如果谁能做实验证实这一点，他也能获得诺贝尔奖！你不是一直对生命科学感兴趣的吗？这个任务就交给你了！” 儿子嘿嘿地笑起来了！ “那如果你要完成这个伟大的任务，就首先要好好学习，适应中国的教育环境，踏踏实实打好基础，做数学题不能老跳步哟！” ．．．．．．注：上述图及图说明均来自文汇报，特此致谢！说明：附1.关于专业问题: 博主回复(2012-10-20 14:57) ：谢谢鼓励！看到本文受到这么多人关注，高兴的同时，也为自己捏了把汗，毕竟我不是肿瘤分子研究和肿瘤治疗方面的专家，尤其害怕误人子弟！所以，面对专业问题，我一般不予回答。因此，本文只作为抛砖引玉之用，有些观点未必站得住脚，希望有关专家相助，来答疑解惑！友情链接：饶毅：诺奖的决定我们需要讨论而不是最后结论附2.关于教育问题：对于丛远新的博文《话说，有位博主正在努力训练他的儿子成为笨伪娘呢》的回复丛老师的题目太招人了，我再看一遍，觉得出发点是好的，但随意性太强，凭我文中一句话所衍生出来的问题过于严重，特此说明一下我的观点。其一.儿子做数学题跳步问题，从好的方面讲，可能他具有创新思维，跳跃性思维，这点我希望能继续保持他，没有刻意伤害他的这方面的意思，我对他的教育还算宽松的，这点请各位绝对放心！其二.我今天再次检查了一下他的作业（平时我都对他很放心，从不检查他的作业。），发现了同样的问题，跳步不仅更加厉害，一个简答题连答字都没写，就直接写答案，还有的就是一二个步骤，结果算错了。这不免让我担心起来。一方面是因为他从小学到现在，数学成绩总体还不错，老师和家长也没有担心过。而到了初中，由于新教师不重视过程，也客观上加剧了他这种毛糙的习惯。如果盯得紧，他可以写出和教科书一般的经典答题。这方面也有其他证明，即钢琴考十级前一个多月，老师说他根本过不了，结果他一发力，还考了个优秀！因此，我下次仍然要督促他不仅会做题，可能还会有跳跃性，但必须养成严谨的学习习惯、答题习惯，不全是为了应试，也是为了更好的未来！; 个人分类: 个人观点|17430 次阅读|59 个评论

诺奖得主“修理癖”的尴尬事儿: 热度 11 lionbin 2012-10-16 17:05; 刚才看到一则刚发布的新闻“ 日本内阁拟集资为诺奖得主山中伸弥捐赠洗衣机 ”：据日本新闻网10月16日报道，日本首相野田佳彦日前主持日本内阁会议，全体大臣一致同意以“AA制”的方式，集资给今年生理学和医学诺贝尔奖获得者、京都大学iPS万能细胞研究者山中伸弥教授捐赠一台洗衣机。日本文部科学大臣田中真纪子在内阁会议上提议，山中教授在接到自己获得诺贝尔奖的通知电话时，正在家里修理洗衣机。她说，山中伸弥作为一名普通的生活者一定也有困难的地方，建议阁僚们以AA的方式筹钱给他买一台洗衣机。田中的建议得到全体内阁成员的一致赞同。消息称，日本首相官邸正在研究内阁成员集资捐赠洗衣机的做法是否会与相关的法规相抵触。如果没有抵触，将会在近期筹钱送洗衣机到山中教授的家中。目前日本最高级洗衣机的售价约为10万日元(约8000元人民币)，野田内阁有18名大臣，平均约分摊5000日元(约400元人民币)。看完新闻，差点儿一口喝下去的水喷到电脑键盘上。正好上午在研究山中伸弥的成长之路，读过一篇文章“ 失败的学生得了诺贝尔奖 ” 。说山中小时候受到父亲的影响，很喜欢分解家里的各种物件。有一次他玩大了，将家里祖传的钟拆开后复原多出3个零件，被母亲好好教训了一顿。但从这则故事不难看出，山中是很喜欢自己拨弄这些日常设备的，应该是从小养成的习惯吧。不难猜测，平时他家的一些电器等设备出现故障，估计都是他在进行简单修理的，这有时候是一种乐趣。我似乎与山中有着同样的爱好呢，我在上学前，也将家里能拆的东西拆个遍，现在父母还经常津津乐道我小时候这样的故事。不过，我比山中强一点儿，我都能原封不动地装回去，当然，话又说回来，我们小时候能见到的东西都是比较简单的，这个强弱还真不好比。顺便插这样一个故事，是想说明我能理解山中为什么要自己在家修理洗衣机。这不是钱的问题，也不是节省，有时候如果自己能将一台设备修理回来，是吾等“修理癖”们的一种另类的莫大成就感。然而，外人就不这样看了，居然认为“山中伸弥作为一名普通的生活者一定也有困难的地方”。官僚们看来很少有“修理癖”的吧，有什么东西坏了，应该不用自己关注就已经有人帮忙修好了或者换成新的了。所以，官僚们对山中修理洗衣机的事儿感到奇怪，是可以理解的，可是浪费了一次山中获得另类成就感的机会。说日本官僚们作秀，是我看到了他们要出资为山中购买洗衣机。说日本教授生活困难，买不起洗衣机一定是在睁眼说瞎话，但日本教授比较艰苦朴素，不爱攀比倒是比较多见的。所捐献的洗衣机的售价居然高达10万日元！实话说，日本的电器并不算贵，10万日元的售价的确是最高级的了，但是并不一定是最好用的，坏了还不一定好修。有“修理癖”的人一般不喜欢用最高级的设备，因为太复杂，非实用功能太多，出现问题要寻找解决方案对业余修理者比较很难。看山中的爱好，他应该还是一个果粉吧，不知道他的手机中装了多少个应用。据说，他给自己研究的IPS细胞（人工多功能干细胞）取名是源于苹果的ipod，并用了最首的i字母。也许，他当时就是希望自己的研究所会变得像苹果公司一样有名，招世人关注吧。; 个人分类: 一孔之见|4449 次阅读|47 个评论

中日打了个平手？: 热度 4 xcfcn 2012-10-15 17:19; 莫言效应:被“诺贝尔文学奖”改变的小城高密女科学家俞君英与诺贝尔奖擦肩而过莫言PK掉村上春树？山中伸弥PK掉俞君英？; 个人分类: 杂论|1562 次阅读|4 个评论

从骨科医生到诺贝尔奖-山中伸弥的研究历程: 热度 70 toptip 2012-10-14 14:18; 引言山中伸弥（ Shinya Yamanaka ）获得诺奖已经有几天了，虽然两年前在听完他的讲座后我兴致很高地写了两篇博客，这些天我却没有多少动力再写一篇完整的文章来介绍他的工作。我一直对中国现在还盛行的规划性科研，应用导向型科研耿耿于怀。而公众，包括相当一部分科研人员也并不了解科研的自身规律，总是一再地问做基础研究有什么用。 Shinya Yamanaka 的成功是典型的小实验室自由探索的成功。他的成功再一次提示，有相当多的科学突破是不可预测的。如果中国有大批优质的小实验室得到稳定的资助，那么类似的科学突破就会随机但是必然地产生。从这种意义上讲，展示 Shinya Yamanaka 在研究过程中的这种随机性和必然性，向公众科普科研活动是如何进行的，是值得我花一点时间的。解析 Shinya Yamanaka 发现诱导干细胞（ iPS ）的来龙去脉比较简单，就是跟踪他顺次研究的基因 : ApoBEC1-Nat1-Fbx15 ，最后发现 iPS 。有趣的是他在顺次研究这些基因的时候转了两次方向： ApoB 是血脂蛋白，研究它的编辑酶 ApoBEC1 是为了调节血脂，但是却发现 ApoBEC1 过表达的小鼠得了肝癌；为了研究致癌机理，他找到 ApoBEC1 的下游蛋白 Nat1 ， Nat1 的敲除导致小鼠在胚胎期死亡，以及胚胎干细胞在体外无法分化；于是他又开始研究起胚胎干细胞，找到许多胚胎干细胞特异表达的基因，其中之一是 Fbx15 ，最后用 Fbx15 敲除鼠建立 assay （筛选方法 / 系统），幸运地筛选出了 iPS 。骨科医生到博士阶段 Shinya Yamanka 念高中时迷上柔道，因为受伤经常上医院，他在爸爸的建议下随后考入国立神户大学医学部，准备以后做一名骨科医生。大学毕业做临床实习期间，他发现自己对手术其实没有什么天分，别人做 20 分钟的手术他两个小时也未必完成；并且他觉得做医生再优秀也只能帮助少数的病人，而医学研究有成果的话通常可以帮助更多的病人，所以他的兴趣转向基础医学研究。在大阪市立大学博士期间， Shinya 的主要工作是研究血压调节的分子机理。在研究过程中， Shinya 对小鼠基因敲除和转基因技术感到震惊，于是他在申请博士后位置的时候联系的都是利用这些技术的实验室。博士后阶段 -ApoBEC1 这位失败的骨科医生最后被加州 Gladstone Institute的 Thomas Innerarity 纳入门下（图一）。 Thomas 实验室研究的是血脂调节，跟 Shinya 博士期间的工作有点关系。 Shinya 的新课题是研究 ApoB mRNA 的编辑蛋白 A poBEC1 。 ApoB 是低密度脂蛋白的主要构成成分。 ApoB mRNA 可以被编辑酶 ApoBEC1脱氨提前终止翻译，形成两种不同大小的蛋白：全长的 ApoB100 和大约一半长的 ApoB48 。经过编辑的 ApoB48 在血浆中会被迅速清除。 Thomas 预测，如果在肝脏中过表达 ApoBEC 1 ，那么血脂就可能降低；如果这个模型可行的话，也许未来通过基因疗法可以帮助一些肥胖病人降低血脂。 Shinya 一周七天地勤奋工作，花了六个月做成了转基因鼠。有一天早上，帮他维护小鼠的技术员告诉他： Shinya ，你的许多小鼠都怀孕了，可是小鼠是公的。 Shinya 说你不是跟我开玩笑吧。他到老鼠房一看，果真有很多公鼠看起来怀孕了。他杀了其中几只，发现原来是小鼠得了肝癌，肝脏肿大撑大了肚皮。 ApoBEC1 过表达后低密度脂蛋白是降低了，但是高密度脂蛋白却升高了，同时还得了肝癌，这买卖不合算啊。 Shinya 在一次讲座中总结了其中的经验教训：其一，科学是不可预测的；其二，不要尝试在病人身上做新基因的治疗；其三，也许最重要的是，不要相信导师的假说。 Thomas 对结果不能符合预期很失望，但是这个预想之外的结果却引起了 Shinya 的好奇：究竟是什么机理使小鼠得肿瘤的呢？好在 Thomas 足够开明，他允许 Shinya 偏离实验室的主要方向，继续探索 ApoBEC1 的致癌机理。可以想见， ApoBEC1 过表达以后也可能会编辑 ApoB 之外的其它 mRNA ，找到这些 mRNA 也许可以解释 ApoBEC1 为什么能致癌。由于已知 ApoBEC1 需识别底物 mRNA 的特异序列才能编辑， Shinya 据此设计引物扩增，找到了 ApoBEC1 的一个新底物 - 抑制蛋白翻译的基因 Nat1 。 ApoBEC1 过表达后， Nat1 蛋白消失。从逻辑上讲，如果编辑 Nat1 是导致 ApoBEC1 致癌的重要分子，那么 Nat1 敲除的小鼠也会长癌。图一：忆往昔青涩头发稠。 Shinya Yamanaka 和他的导师Thomas Innerarity 在 Gladstone Institute实验室基因敲除比起转基因要更加复杂，需要把构建的质粒原位整合到体外培养的胚胎干细胞中。基因敲除技术不就是 Shinya 博士阶段做梦都想学的技术吗？于是 Shinya 找到所里做基因敲除的专家，当时还是助理教授的 Robert Farese ，从他的助手 Heather Myers 那里学了这项技术的每个细节，并成功地获得了 Nat1 敲除的杂合鼠。 Heather Myers 是 Shinya 的终生好友； Shinya 发现 iPS 以后，也公开表达了对 Heather Myers 的感激，因为是她告诉 Shinya ，胚胎干细胞不仅仅是做敲除小鼠的手段，其本身也可以是非常有趣的研究对象。在 Shinya 兴致勃勃地继续追问 Nat1 的功能时，他的妻子带着女儿离开他回到了日本。半年后他决定中断研究带着三只珍贵的 Nat1 杂合鼠，也跟随家人回国。大阪的毛毛虫阶段 -Nat1 凭借他在博士后期间发表的四篇高质量的一作论文， 1996 年 Shinya 在母校大阪市立大学找到了助理教授的职位，继续他的 Nat1 研究。再一次地与预测出现偏差： Nat1 敲除后，纯合子小鼠在胚胎发育早期就死了，根本无法观察到成鼠是否得肿瘤。 Shinya 进一步研究发现，敲除 Nat1 的胚胎干细胞在体外根本不能像正常干细胞一样分化。此时他想起了 Heather Myers 的话：胚胎干细胞不仅是研究的工具，它本身也可以是非常有趣的研究对象。他的关注点开始转移到胚胎干细胞上来。在刚回大阪的头几年， Shinya 由于刚起步，只能得到少量的研究资助，他不得不自己一个人养几百只小鼠，日子过得非常艰苦。同时大阪市立大学医学院的基础研究很薄弱，周围的人不理解 Shinya 研究 Nat1 在胚胎干细胞中的功能有什么意义，总是劝说 Shinya 做一些更靠近医药临床方面的研究。而 Nat1 的研究论文提交给杂志后一直被拒稿。种种压力与不得志， Shinya 因之得了一种病叫 PAD （ Post America Depression ，离开美国后的抑郁症；自创的玩笑话），几乎要放弃科研回锅做骨科医生。在他最低谷的时候，有两件事情把他从 PAD 中挽救了回来。其一是 James Thomson （俞君英的导师， 2007 年几乎与 Shinya 同时宣布做出了人的 iPS ）在 1998 年宣布从人的囊胚中采集并建立了胚胎干细胞系：这些干细胞在体外培养几个月后还可以分化成不同胚层的细胞，比如肠上皮细胞，软骨细胞，神经上皮细胞等。这给了 Shinya 巨大的鼓舞，他开始更加坚信胚胎干细胞研究是有意义的，将来必然有一天会用于临床。第二件事是条件更加优越的奈良先端科学技术研究生院看上了他的特长，招聘他去建立一个做基因敲除小鼠的 facility （中心？设施？），并给他提供了副教授的职位。奈良的成蛹阶段 -Fbx15 千辛万苦脱了几层皮后， Shinya 终于拥有了自己独立的实验室。第一次可以招帮手，好爽啊。但是问题又来了：研究生的生源是有限的，学生会倾向于选择资历更老条件更好的实验室，而不一定会选择刚起步的实验室；你想招但人家不来啊。为了吸引学生到他实验室， Shinya 冥思苦想了好一阵，提出了一个雄心勃勃的计划，声称实验室的远景目标是研究怎么从终末分化的成体细胞变回多能的干细胞。当时科学界的主流是研究怎么把胚胎多能干细胞分化成各种不同组织的细胞，以期用这些分化的功能细胞取代受损的或者有疾病的组织细胞。 Shinya 认为自己的实验室没有实力跟这些大牛竞争，那不如反其道而行之，研究怎么从分化的细胞逆转为多能干细胞。当时科学界的主流观点认为，哺乳动物胚胎发育过程中的细胞分化是单向的，就像是时间不可逆转。这个观点也并非没有破绽，比如植物组织就具有多能性，一些植物的茎插入土壤会重新长出一棵植株，也即已经分化的茎细胞可以改变命运分化出新的根茎叶细胞。而早在 1962 年，也即 Shinya 出生的那一年，英国的 John Gurdon 爵士（与 Shinya 共享诺贝尔奖）报道了他的惊人发现：把蝌蚪的肠细胞核移植到去核的蛙卵中，新细胞可以发育成蝌蚪。如果把杂合细胞发育到囊胚期，用囊胚期的细胞核再做一次核移植，那么就可以发育出可生育传代的成蛙。进一步地，为了说服人们接受终末分化的细胞核也具有多能性，他把成蛙不同组织的细胞进行体外培养，发现核移植后来源不同的杂合细胞都可以发育到蝌蚪阶段。 1997 年， Ian Wilmut 和 Keith Campbell 基于同样的原理，把羊的乳腺细胞核移植到去核的羊卵中，成功地培育出了克隆羊多莉。 2001 年，科学家发现，通过与干细胞融合，胸腺细胞核获得了很大程度的重编程。 Shinya 计划的第一步是找到尽可能多的，类似于 Nat1 参与维持干细胞功能的因子（维持因子的意思是这些因子是胚胎干细胞在体外培养维持多能性所必需的）。他大胆推测，如果过表达这些维持因子也许可以让终末分化的细胞变回多能干细胞。一旦成功，诱导的多能干细胞会有着胚胎干细胞所不具备的优势：它不仅可以绕开胚胎干细胞引起的伦理问题，病人本身的诱导干细胞改造后重新植入病人时，由于是自身的细胞，将不会有免疫排斥的难题。在这个远大前景的感召下， Shinya 果然 “ 忽悠 ” 了三个学生加入他实验室。很快地，他们鉴定出一系列的在胚胎干细胞特异表达的基因。其中一个基因就是 Fbx15 。 Shinya 的学生 Yoshimi Tokuzawa 发现 Fbx15 除了特异表达于胚胎干细胞外，它还能被另外两个胚胎干细胞维持因子 Oct3/4 和 Sox2 直接调控。 Shinya 跟 Yoshimi 说： Fbx15 应该参与维持干细胞多能性和胚胎的发育，我猜你没有办法得到 Fbx15 敲除的纯合鼠。 Yoshimi 构建质粒做了基因敲除小鼠，把染色体上的 Fbx15 基因通过同源重组替换成抗 G418 药物的基因 neo 。复杂的生命又一次愚弄了 Shinya ： Fbx15 敲除的纯合鼠活得很健康，没有显见的表型。 Shinya 又挑战他的学生说：好吧， Fbx15 也许不是小鼠胚胎发育所必需的，但是它应该是维持体外胚胎干细胞所必需的，我打赌你没有办法在胚胎干细胞中彻底敲除这个基因。勤快的 Yoshimi 于是用较高浓度的 G418 从干细胞中筛到了纯合的敲除株，还是活得好好的，没有表型。 Shinya 后来在回忆的时候打趣道：小鼠很 happy ，细胞也很 happy ，唯一不 happy 的就是可怜的学生 Yoshimi 了。但是花这么多精力做的敲除小鼠不能就这么算了吧。 Shinya 又一次开动脑筋，想要废物利用。他发现由于 Fbx15 只在胚胎干细胞表达， Fbx15 promoter 操控的抗药基因 neo 在成体的成纤维细胞里不表达，所以细胞对药物 G418 敏感；而敲除鼠里得到的胚胎干细胞却可以在很高浓度的 G418 中生长。如果终末分化的成纤维细胞能诱导成胚胎干细胞，那么它就会产生对 G418 的抗药性。即便成纤维细胞只是获得了部分胚胎干细胞的特性，那么它也应该能抗低浓度的 G418 （图二）。 Fbx15 敲除鼠实际上提供了很好的筛选诱导干细胞的系统！京都大学的化蛹成蝶阶段 -iPS 凭借他鉴定胚胎干细胞维持因子的出色工作， 2004 年 Shinya 在名气更大的京都大学找到新的职位。除了 Fbx15 敲除鼠的筛选系统， Shinya 还积累了他鉴定的加上文献报道的 24 个维持因子。 Shinya 跃跃欲试，他准备破壳而出，拍翅成蝶了！ Shinya 的另一位学生 Kazutoshi Takahashi 此前已经发表了一篇关于干细胞致癌性的 Nature 文章。 Shinya 决意让他来承担最大胆的课题 - 逆分化成体细胞，因为他知道，有一篇 Nature 文章保底，即便接下来的几年一无所获，他的学生也能承受得了。图二：筛选 iPS 的系统。在 Fbx15 敲除鼠基因组， Fbx15 基因被 b ge o 基因（ β-galactosidase 和 ne o 的融合基因）取代。成鼠角形的成纤维细胞中，内源的 Fbx15 promoter 关闭， b ge o 不能表达，细胞在 G418 药物处理下会死亡；在圆形的多能干细胞中， Fbx15 promoter 会启动 b ge o ，细胞能在 G418 中生长。如果成纤维细胞感染携带干细胞维持因子的逆转录病毒，并能够被逆分化成干细胞，那么它就能逃过 G418 的选择压力，增殖形成细胞克隆。即便有很好的筛选系统，这个课题在当初看来也是非常冒险甚至是不可行的。当时的人们普遍认为成体细胞失去了多能性，也许成体细胞本身就是不可逆转的，你做什么也没有用。即便通过转核技术实现了成体细胞核命运的逆转，那也只是细胞核，不是整个细胞。胚胎细胞和成体细胞的染色体是一样的，细胞核具有全能性，尚可理解。而且要实现细胞核的逆转还需要转到卵细胞，让卵细胞质帮助它重编程，而卵细胞质中的蛋白不计其数。如果要实现整个细胞命运的逆转需要让细胞质中所有的蛋白重新洗牌。即便细胞可以重新编程，那也应该是很多蛋白共同参与的。 Shinya 当年在手上的仅仅是 24 个因子。也许有另外几百几千种因子被遗漏，缺少其中一种都无法实现重编程。用这 24 个因子异想天开要实现细胞重编程，根据已有的知识从逻辑上讲可能性几乎为零。 Kazutoshi 这个愣头青不管这些，他给成纤维细胞一一感染过表达这些因子的病毒，结果当然没有筛选到任何抗 G418 的细胞。 Shinya 知道如何保持学生的斗志，他故作镇定地说：你看，这说明我们的筛选系统很好啊，没有出现任何假阳性。在试了一遍无果后， Kazutoshi 大胆提出想把 24 个病毒混合起来同时感染细胞。 Shinya 觉得这是很愚蠢的想法：没人这么干过啊同学，不过死马当作活马医，你不嫌累的话就去试吧。等了几天，奇迹竟然发生了。培养板上稀稀疏疏地竟然出现了十几个抗 G418 的细胞克隆！一个划时代的发现诞生了。关键实验取得突破以后，其后的事情就按部就班了。 Kazutoshi 每次去掉一个病毒，把剩下的 23 个病毒混合感染成体细胞，看能长多少克隆，以此来鉴别出哪一些因子是诱导干细胞所必需的。最后他鉴定出了四个明星因子： Oct3/4, Sox2, c-Myc, 和 Klf4 。这四个因子在成纤维细胞中过表达，就足以把它逆转为多能干细胞！那抗 G418 的细胞克隆就一定是多能干细胞吗？他们通过一系列的指标，比如基因表达谱，分化潜能等，发现这些细胞在相当大的程度上与胚胎干细胞相似。 2006 年 Shinya 报道了小鼠诱导干细胞，引起科学界轰动； 2007 年，他在人的细胞中同样实现了细胞命运的逆转，科学界沸腾了。展望回过头来，种种不可能， Shinya 怎么就幸运地成功了呢？现在通过更多的研究，我们知道，干细胞特性的维持是由一个基因网络来共同作用的，通过上调某些关键基因就可以重建这个网络，逆转细胞的命运；山中伸弥最后鉴定的四个因子也不是必须的，用 24 个因子以外的其它因子进行组合可以达到同样的目的。这好比是一张大网，你只要能撑起其中的几个支点，就可以把整张网撑起来。 iPS 的发现有着不同寻常的意义。首先，它更新了人们的观念，从此之后人们不再认为细胞的命运不可逆转，不单可以逆转，细胞其实还可以实现不同组织间的转分化（ Transdifferentiation ）。其次， iPS 细胞绕过了胚胎干细胞的伦理困境，很多实验室都可以重复这个简单的实验得到 iPS ，开展多能干细胞的研究。其三， iPS 细胞具有很多胚胎干细胞所没有的优势：来自于病人自身的 iPS 细胞体外操作后重新植入病人体内，免疫反应将大大减少；如果将病人的体细胞逆转为 ips 细胞，在体外分化观察在这个过程中出现的问题，就可以实现在培养皿里某种程度上模拟疾病的发生；疾病特异的 i PS 在体外扩增和分化以后，还可以用于筛选治疗该疾病的药物，或者对药物的毒性进行检测（图三）。图三： iPS 细胞的潜在用途。采自病人的少量成体细胞被逆分化成 iPS 细胞后，能够在体外增殖，改造，分化成组织特异性的功能细胞。这些功能细胞重新植入人体可以帮助 / 取代受损的或者得病的器官 / 组织。 iPS 或者这些功能细胞也可以作为疾病模型用于一些药物的筛选和毒性测试（图片来自诺贝尔奖网站）。但是这仅仅是新的开始，生命科学如此复杂和不可预测，要把这些愿景变成现实，让 iPS 真正造福人类，这其中还有重重的困难。 Shinya Yamanka ，这位科学的宠儿，怀着最初帮助更多病人的理想，无畏地踏上了新的征程。注明：作者本人并非研究 iPS ，所以出现一些错误在所难免，欢迎指正。本文主要参考了 Shinya Yamanaka 在 NIH 的讲座： https://videocast.nih.gov/Summary.asp?File=15547 物尽其用，欢迎转载。参考文献 1. Yamanaka, S., Miura, K., Yukimura, T., Okumura, M., and Yamamoto, K. (1992). Putative mechanism of hypotensive action of platelet-activating factor in dogs. Circ Res 70, 893-901. 2. Yamanaka, S., Miura, K., Yukimura, T., and Yamamoto, K. (1993). 11-Dehydro thromboxane B2: a reliable parameter of thromboxane A2 production in dogs. Prostaglandins 45, 221-228. 3. Yamanaka, S., Balestra, M.E., Ferrell, L.D., Fan, J., Arnold, K.S., Taylor, S., Taylor, J.M., and Innerarity, T.L. (1995). Apolipoprotein B mRNA-editing protein induces hepatocellular carcinoma and dysplasia in transgenic animals. Proc Natl Acad Sci U S A 92, 8483-8487. 4. Yamanaka, S., Poksay, K.S., Arnold, K.S., and Innerarity, T.L. (1997). A novel translational repressor mRNA is edited extensively in livers containing tumors caused by the transgene expression of the apoB mRNA-editing enzyme. Genes Dev 11, 321-333. 5. Yamanaka, S., Zhang, X.Y., Maeda, M., Miura, K., Wang, S., Farese, R.V., Jr., Iwao, H., and Innerarity, T.L. 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论科研投入的Screening（筛选）模式: 热度 2 toptip 2012-10-12 15:05; 前不久听一个华人学者的讲座，她概括了生命科学研究中常用的两种模式，钓鱼模式和淘金模式（ Fishing and Gold Mining ）。比如从已知功能基因出发，通过文献检索和逻辑推理，猜测可能与它相关的基因，就是钓鱼模式。比如建立了一个简单的模型，在基因库内大范围筛选目的基因，就是淘金模式（也可以说是筛选模式）。钓鱼模式因为是一对一或者一对几的研究，获取的信息量有限；并且由于生命现象通常具有不可预测性，所以失败率较高。淘金 / 筛选模式要把没用的基因也过一遍，多数时候是在做无用功，但是几乎总能找到一些非常有意思的基因。由于是高通量，淘金/筛选模式通常能找到的不是一两个，而是一系列有意思的基因，每个基因都可以继续研究下去。联想到生命科学的科研投入模式，我觉得也可以跟以上的研究模式做个类比。以山中伸弥的研究为例，他的成功是典型的小作坊实验室的成功，是个人自由探索的成功。现在做 iPS 细胞的实验室可以说是千帆竞发，生机勃勃；但是山中伸弥当年发现 iPS 细胞的时候，实验室就只有他和几个学生。在 iPS 发现之前，全世界根本没有几个人想到要用简单的几个基因把终末分化细胞逆转为全能干细胞，更不要说投巨资去攻克这个问题。也就是说，在整个生命科学领域，很多突破性的发现是无法预测的，也是没有办法规划的。再回到规划性科研和自由探索性科研模式的争论中来。参考 Screening 的模式，我认为相当大一部分基金应该是撒胡椒粉式的，资助大量资历优良的独立研究组进行自由探索。在这其中，多数实验室的研究是添砖加瓦型的，其结果不会对业内产生重大影响，投入产出比较低；而在这些大量的自由探索中，总会比较随机地冒出一些意想不到的突破性进展。在此之前，谁也没办法预测哪些实验室可以取得突破，正如山中伸弥当年也只是普通的副教授的一员，连他自己也不知道能在有生之年实现他的科学理想。在筛选出自由探索中产生的突破以后，那么规划性的重点资助就可以跟进。添砖加瓦型的部分实验室也可以调整研究方向，参与到这些重点项目中来。其实现在的资助系统也是两者兼而有之。那么本文提出 Screening 的资助模式有什么新意呢？其一要承认在 Screening 的资助模式下，投入到大多数研究组的基金是没有什么回报的，正如筛选那些非目的基因一样；但是大范围资助自由探索可以保证创新的活力，在某些研究组取得的突破将百倍万倍地给予回报。其二对确立规划性投入的依据不同，现在的很多重点项目是由少数科研主管和科学家按照重要性程度来确立的，立项本身可能缺乏研究基础；而在 Screening 模式下，规划性重点投入的项目正是随机产生的这些研究突破。其三强调筛优系统要够可靠，就好比在筛药时，所有的候选化合物都要用同样的筛选系统筛查，根据同一标准鉴定出先导化合物。; 个人分类: 科学倡议|10805 次阅读|3 个评论

经典语录：诺贝尔奖得主山中伸弥：不能只研究“大阪的狗汪汪叫”: 热度 5 张海霞 2012-10-11 12:23; 刚看到一篇日本记者2011年对今年新科诺贝尔奖获得者山中伸弥的采访，其中关于创新研究的这段话太经典啦！【日经 BP 社报道】日本京都大学的山中伸弥教授获得了 2012 年的诺贝尔生理学或医学奖。发现了可称得上是再生医疗的 “ 王牌 ”——“iPS 细胞 ” 的山中教授一直被认为是日本最有可能获得诺贝尔奖的研究人员，这次获奖可谓实至名归。山中教授在 2011 年秋季接受本站记者采访时，畅谈了研究的方式，以及培养后起之秀所必需的条件。（采访人：山川　龙雄，《日经商务周刊》） ——能孕育出创新的研究与其他研究有何差别？山中：我觉得差别在于研究者是否随时检查自己的研究是不是真的具有创新性，有没有模仿别人。当我还在大阪市立大学研究生院读书的时候，一位副教授的话给我留下了很深的印象，他说，“不要做大阪的狗怎么叫那样的实验”。　　日本的很多研究都是“美国的论文说狗‘汪汪’叫，日本的研究就说日本的狗也是‘汪汪’叫”，而看到日本的狗“汪汪”叫这样的论文后，就又有人会写“大阪的狗也‘汪汪’叫”。　　研究者如果不够严谨，就会模仿其他人的方法，写出大阪狗叫那样的论文，这种研究孕育不出创新。我觉得，只要真的没人在做，任何研究都有价值。正因为如此，我才希望年轻研究者留意有没有模仿别人，有没有重复走别人的老路。因为真正的创新只出现在未知的领域。评论：可谓一针见血，话燥理不糙，值得国内同行好好看看，要想在研究上有所突破，绝对不能只研究“中国的狗汪汪叫”，也绝对不能只在中国汪汪叫！; 个人分类: 科研心得|7906 次阅读|5 个评论

Shinya Yamanaka（山中伸弥）的工作: 热度 1 liwei999 2012-10-10 06:21; 是发明？还是发现？日本科学家Shinya Yamanaka（山中伸弥）的工作。作者: mirror (*) 日期: 10/08/2012 05:55:26 是发明？还是发现？饶老师的说法是发明诱导多能干细胞的方法（ 2012诺贝尔生理或医学奖获奖工作及科学家）。一般来说，发明是说技术层面的事情，发现是说自然规律、法则层面上的事情。不知饶老师是否能区分这两个的不同。如果单纯是个手法的发明的话，显然是不能获奖的。山中伸弥的工作意义在于发现了已成熟的细胞重新被初始化的机制。这样一来，格调就高多了。 ---------- 就“是”论事儿，就“事儿”论是，就“事儿”论“事儿”。成熟了的细胞是“自然”，作者: mirror (*) 日期: 10/08/2012 09:05:46 手术后的细胞也是“自然”。通过四种基因的操作，使已经成熟了的细胞回位到胚胎细胞的状态，这其中的意义不在于这个操作技术，而是知道了一个“自然”的秘密。 ---------- 就“是”论事儿，就“事儿”论是，就“事儿”论“事儿”。; 个人分类: 镜子大全|4751 次阅读|1 个评论

山中伸弥的诺贝尔奖之路: 热度 8 hustchenrong 2012-10-9 13:00; 博士后时的山中伸弥今年的诺贝尔生理与医学奖颁给了剑桥大学的 John B Gurdon （ 79 岁）和日本京都大学的 Shinya Yamanaka( 山中伸弥， 50 岁 ) 。 Gurdon 得奖是因为他 50 多年前在牛津大学的工作，他是第一个利用成熟体细胞转入到胚胎细胞中并成功克隆出生物个体的，并且发明的细胞核转移技术一直被广泛应用（如克隆羊多莉）。而山中伸弥得奖是因为成功的将成熟的体细胞诱导成具有分化能力的多功能干细胞（ IPS, Induced pluripotent stem cells ） , 而这项工作是在 2006 年完成的。大多数重大成果都要等上十几年到几十年（如 Gurdon 等了5 0 年）才能拿到诺贝尔生理与医学奖，而山中的工作只等了 6 年，可知其重要意义。山中伸弥另外一个抢眼的原因是他之前并不是做干细胞研究的，之前做的是脂肪代谢，转到干细胞研究也是十多年前，并且是由于脂肪代谢研究失败才阴差阳错才转行的。而他的诺贝尔奖之路也是从他现在任职的单位之一，美国加州大学旧金山分校的 Gladstone 研究所开始的。 1993 年， 31 岁的山中伸弥在日本大阪城市大学医学博士毕业之后，放弃了做整容医生赚大钱的机会转而做基础研究，他想在美国找一个做博士后的工作，不过尽管投了不少简历但等了很久也没有收到回信，后来才等到了旧金山 Gladstone 研究所 T om Innerarity 的回信，答应给他一个博士后的位置， T om Innerarity 是 Gladsone 研究所的资深研究员，研究工作主要是跟心血管相关。 Gladstone 研究所成立于 1979 年，整个研究所最初研究方向是心血管疾病和病毒引起的疾病上，后来又多了个神经退行性疾病的方向。当时研究热门是引起心脏病的罪魁祸首 - - 低密度脂蛋白（或称坏胆固醇），研究所之前的研究发现了坏胆固醇的主要成分是一种叫做 apoB 的蛋白，这种蛋白在人体内有两种不同结构，长结构和短结构，长结构一般存在于肝脏中，并且参与了坏胆固醇的累积，而短结构一般存在于肠中，并且是相对无毒性的。山中在 Tom Innerarity 实验室中的课题就是寻找一种新的降低坏胆固醇的方法，在这之前他得弄明白 apoB 蛋白的这两种结构是怎么形成的，只要找到了形成的机制，就可以控制长结构的形成进而阻止坏胆固醇的累积。在最初的实验中，山中鉴定了一种叫做 APOBEC-1 的酶，在肠中这种酶可以缩短 aopB 的结构使其毒性变小。而在肝脏中，这种酶是失活的。在老板 T om Innerarity 指导下，山中与其他实验室成员开始寻找在肝脏中激活 APOBEC-1 的方法，只要 APOBEC-1 激活就可以减少长结构的 apoB 进而减少坏胆固醇的形成。经过一连串实验之后，他们终于发现老鼠肝脏中坏胆固醇降低了，不过实验却有另外一个意想不到的结果 —- 老鼠得了肝癌。这对整个实验小组是个打击，本以为减低了坏胆固醇降低心脏病的发生却产生了另外一个更加严重的副作用。当实验室其他人都对实验结果很沮丧时，山中却产生了好奇心，他想弄明白到底是什么原因导致了老鼠得了肝癌。他想是不是因为开启了 APOBEC-1 的在肝脏的表达才导致了肝癌呢？进一步的实验完善了他的想法 , APOBEC-1 的开启改变了一个叫做 NAT1 蛋白，这个蛋白在被修饰后就会导致癌症的产生。山中觉得他自己找到了产生癌症的关键，那就是失去功能的 NAT1 。下一步，山中要研究 NAT1 缺失的老鼠，想看看他们是否也会得癌症。为了这个目的，他需要做基因敲除的老鼠，这其中就需要到胚胎干细胞。胚胎干细胞是万能的，他们可以分化成各种各样的细胞如皮肤细胞，肌肉细胞和血细胞。他首先是求助于他在研究所的朋友 Robert Farese ，后者把他介绍给了研究所当时做胚胎干细胞的专家 Heather Myers 。山中要 Heather 帮他做 NAT1 敲除的老鼠，并且他要跟她学怎么去做。 Heather 后来说很多人都会过来要帮忙做转基因的老鼠，不过只有山中要求亲自参与其中，他想学习操作的每一步，每一个细节，他一直说是因为以后还要做基因敲除的老鼠，他说他现在学会了，以后就不会麻烦她了。不过 NAT1 敲除的老鼠一直都没做出来，这让他和 Heather 感到很沮丧，不知什么原因，他们发现 NAT1 缺失之后，胚胎干细胞就不能继续发育成熟，它们只是不断的复制但不会分化为其他细胞。不过这也正好表明 NAT1 在胚胎干细胞分化过程中起着很重要的作用，这是他们意外的发现。山中后来在多处场合感激 Heather 的帮助，不仅是因为她教给了他做胚胎干细胞的方法，更是因为 Heather 告诉他胚胎干细胞不仅可以是个工具，更可以作为研究的重点。也就是从这里开始，山中开始了胚胎干细胞的研究之路，与其他实验室研究胚胎干细胞的思路不同，他并不是研究胚胎干细胞怎么分化成其他细胞，他的思路是反着的，他要研究已经分化成熟的细胞怎么变成具有多功能的干细胞，并且这种被诱导成的干细胞跟胚胎干细胞具有相似的功能。经过一系列的摸索， 2004 年的时候，他实验室就已经确定了 24 种基因可能参与了成熟细胞转变为干细胞的过程，经过 2 年的筛选，最终确定了其中最重要的 4 种基因（ Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc ），并称为山中因子。 2006 年，他们通过在老鼠的皮肤成纤维细胞中注入山中因子成功将其转变为多功能干细胞， 2007 年，他们也通过了同样的办法把人的皮肤细胞转变为多功能干细胞，这种干细胞可以与人的胚胎干细胞相比拟。当他们在 2006 年第一次把老鼠成熟细胞变成干细胞时，他们自己也不敢相信会这么简单，仅仅 4 个基因的导入就能起到作用，原本以为会复杂的多，加上那时正是韩国克隆专家黄禹锡造假的时候，所以他们自己也很担心，所以在 2006 年发表的那篇《 CELL 》上，尽可能的把实验每个细节都列出来了。再过一年，其他实验室用了他们的技术之后也都相继作出了相关的干细胞，证实了 IPS 技术是成功的。这就是山中伸弥的诺贝尔之路，原本研究胆固醇的博士后，走了一条岔路，歪打正着，写入史册。看了这些，觉得做科研，好奇心很重要，好奇能害死猫，好奇让你能拿奖！参考： http://gladstoneinstitutes.org/nobel/postdoc.html http://en.wikipedia.org/wiki/Shinya_Yamanaka http://www.time.com/time/magazine/article/0,9171,1632740,00.html; 9332 次阅读|9 个评论

[转载]失败的学生获得诺贝尔奖—日本学者山中伸弥: 热度 1 guoweihehe 2012-10-9 11:25; 推荐：本文提供了山中伸弥先生更多的信息，希望对那些默默坚持科研的人有所启示。 http://blog.ifeng.com/article/20436526.html 失败的学生获得诺贝尔奖—日本学者山中伸弥桥本隆则/文作者按：像山中伸弥教授这样大学只是热衷于体育活动，没有捧起书本埋头读书的学生，整个日本教育界都视其为异类。大学时山中伸弥虽然没有埋头读书本的知识，但是他培养了他自己坚持不放弃的精神，所以山中教授的诺得尔奖不完全是日本教育的成功，而很大程度上是美国式研究方式的成功。我注意山中伸弥教授是在1年前的一个偶然的机会，我与山中教授都认识大阪市大的某位教授，开始我并不知道眼前的这位说话会笑的知识分子就是被老教授称为失败医生的山中伸弥教授，于是正好有机会听教授聊起他的成长的经历。山中伸弥获得京都名誉市民山中伸弥的介绍山中伸弥出生于1962年，开始时是在东大阪市居住，其父亲是一位经营缝纫机零部件的街道小工厂的老板，母亲从小疼爱山中，大概受到父亲的影响，山中很喜欢分解家里的各种各样的物件，有一次他甚至把家里祖传的钟拆开，但是最后复原以后多出了3个零件，恢复钟表失败以后，山中就被他母亲打了一顿。在父亲的影响下，他立志认真学习终于考入大阪重点中学--大阪教育大学附属天王寺高中，考入高中后其他学生都在认真学习，只有山中热衷于柔道（据说他有梦想成为日本奥运会代表选手），在高中的3年期间他因为练柔道就受伤了10多次（骨折），很多人都说这个孩子大概走错了学校，应该去考大阪体育大附属高中，而不是在这里学习文化知识，三年时间很快就要过去，这个失败的学生将如何面对人生呢？山中伸弥的父亲告诉他：你多次受伤，看见医生这么为病人减轻痛苦，你将来要成为医生为人类服务。于是山中就接受了父亲的提议，在学校的最后阶段认真学习，终于考入了著名的国立神户大学医学部。在大学毕业以后他就去国立大阪医院实习临床医生，因为山中伸弥本身多次骨折，所以他是学习的是当时热门的整形外科。在国立大阪的实习中，他有一个著名的故事：其他实习医生做一个手术只要20分就可以结束，而他要2个小时还不能完全做完，看到这个情况其他实习医生以及带班的医生都不叫他是山中医生，而是叫他捣乱医生。之后在实习中山中看见患症的女病人的痛苦姿态，这个患者全身关节变形，给山中伸弥内心受到很大的冲击，从这时开始山中同学立志要发现病理的原理，成为一个解决疑难杂症的研究者。山中教授从大阪市立大学博士毕业以后，认为日本国内的研究环境不够完善，于是他就去美国的GRAND STONE 研究所留学研究，在那里接触了单性干细胞（万能细胞），从此决定了他的研究方向。在留学结束以后他满怀信心地回到了日本，但是日本的现实使教授很失望，虽然回到了日本医学界，但是真正能有研究时间真的不多，资金也不到位，连研究病理的小老鼠也要自己去培养，这种环境中的山中教授感到了绝望，这时他得了忧郁症。这时山中与家人商量是不是放弃基础研究，去当收入比较高的临床医生，而山中教授的夫人也是一位皮肤科的医生，她对山中教授的研究全力支持，如果没有贤内助的支持也没有今天获奖山中教授。实习医生时代的山中伸弥研究生时代的山中在最危急时，奈良先端科学技术大学向社会招募基础研究的研究员，山中教授抱着试试看的心情去应聘，没有想到被录取，于是科学的大门为山中伸弥开启。在这里山中教授有了与美国相同的研究环境，终于在这里了获得IPS细胞的开发成功，2004年，山中教授前往京都大学继续研究万能细胞，在2006年他发现了4种重要的遗传因子，并且利用试验老鼠研制出可以多种变化的万能细胞，正式取名IPS细胞（人工多功能干细胞）这个名字是山中教授为了纪念苹果的ipod，而取了最初的i字母取名。到了2007年，山中教授从人的皮肤中成功提取出IPS细胞。虽然这个技术受到全世界的瞩目，但是也因为伦理上的问题存在，在医学界一直成为争论的焦点。发现IPS细胞与韩国的造假教授不同，IPS细胞的研究在日本一直不受到重视，虽然从4年前，山中伸弥教授就获得美国医学界的推荐成为诺贝尔医学奖的候选人，但是在日本一直受到资金不足的困扰，我还收到山中教授呼吁募捐的邮件，原来山中教授以参加京都马拉松，并跑完全程为条件为科学研究募捐，最后大约有600多名各界人士为教授募捐，支持了他的科学研究。山中教授获奖速报与功利性很强的临床研究相比，基础研究往往是吃力不讨好，而且像山中伸弥教授这样大学只是热衷于体育活动，没有捧起书本埋头读书的学生，整个日本教育界都视其为异类。但是科学是条条大路通罗马，大学时山中伸弥虽然没有读书本的知识，但是他培养了他自己坚持不放弃的精神，这个才是取之不尽的前进的动力所在，在学习上没有成败之说，也不能以考试成败论英雄，而是应该看其对社会的贡献程度。我在我的微博中写道：祝贺山中教授获得诺贝尔奖，但是山中教授的诺得尔奖不完全是日本教育的成功，而很大程度上是美国式研究方式的成功，它山之石可以攻玉，希望中国研究者从中可以获得有益的启示.; 个人分类: 科学凹下去|4155 次阅读|2 个评论

在中国大陆，中年男人裸奔犯法吗？: 热度 21 zlyang 2012-10-9 11:08; 在中国大陆，中年男人裸奔犯法吗？周耀旗老师《我要裸奔了》 http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=472757do=blogid=620594 说：有一位科学家，今年五十，到了知命之年了。2014年他的国家科研基金就要到期，之后的经费还没有着落，煞是着急。由于得到国家的科研经费越来越难，他今年三月决定向私人募捐。他以跑完马拉松全程为口号，求大家向他的研究机构捐助。六个月之内收到了九万美金。这位科学家名叫山中伸弥，刚刚得了诺贝尔医学奖，马拉松不跑也可以过一陈子了。但连山中伸弥在得奖之前也不得不如此，看样子我该去裸奔找钱了。俺也没有经费。弱弱地问：在中国大陆，中年男人裸奔犯法吗？要是不犯法，俺也裸奔去找经费！以前也有类似报道：《为筹科研经费新西兰科学家在南极拍裸照 (附图) 》 http://news.sina.com.cn/s/276055.html ， http://www.sina.com.cn 2001年06月13日13:35中国日报网站这样的裸照犯法吗？有没有人肯出钱买？俺可没有德沃·克驰瑞恩这么好的身材？怎么办？相关链接：《恐怖与恐惧的purescientist（纯粹的科学家）》 http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=107667do=blogid=621707 《裸•被裸●诺贝尔奖⊙世界大奖》 http://blog.sciencenet.cn/blog-107667-621804.html; 12518 次阅读|62 个评论

2012诺贝尔生理医学奖得主山中伸弥（Shinya Yamanaka）简介: zhpd55 2012-10-9 10:18; 山中伸弥（ Shinya Yamanaka ）简历山中伸弥（ Shinya Yamanaka ） 1962 年出生于日本大阪府，日本医学家，京都大学再生医科研究所干细胞生物系教授，大阪市立大学医学博士（1993年），美国加利福尼亚州旧金山心血管疾病研究所高级研究员。山中伸弥是诱导多功能干细胞（iPScell）创始人之一。 1987年 3月：神户大学（ Kobe University ）医学院毕业，获得医学博士（ MD ）学位；　　1987年7月：国立大阪病院临床研修医； 1987~1989 年: 日本国立大阪医院住院医师; 　　1993年 3月：大阪市立大学（ Osaka City University）医学研究科博士（ PhD ）毕业；　　1993年4月：格莱斯顿研究所（Gladstone Institute）博士研究员； 1 993~1996 年：格莱斯顿研究所心血管疾病室（ Gladstone Institute for Cardiovascular Disease, GICD ）博士后研究员；　　1996年 1月：日本学术振兴会特别研究员；　　1996年10月：大阪市立大学医学部（ Osaka City University Medical School ）药理学教室助理教授助理教授；　　1999年12月：奈良先端科学技术大学院大学（ Nara Institute of Science and Technology ）遗传因子教育研究中心副教授；　　2003年 9月：升任奈良先端科学技术大学院大学遗传因子教育研究中心全职教授；　　 2003~2007年：主要是在日本京都医科大学医学二系（ Second Department of Medicine, Kyoto Prefectural University of Medicine ）工作；2004年10月：京都大学（ Kyoto University ）再生医科学研究所(Institute for Frontier Medical Sciences)教授（再生诱导研究分野）； 2007 年加入了 GICD，任高级研究员；　　2008年 1月：京都大学物质-细胞统合系统据点iPS细胞研究中心主任，自 2008 年以来 , 他一直在指导京都大学（ Kyoto University ） iPS 细胞的研究和应用中心（ Center for iPS Cell Research and Application, CiRA ）的工作； 2012 年成为京都大学集成细胞 - 材料科学研究所的首席研究员。山中伸弥博士是一位资深研究员和格莱斯顿（ Gladstone ）心血管疾病研究所（ Gladstone Institute for Cardiovascular Disease, GICD ）惠蒂尔基金（ L. K. Whittier Foundation ）干细胞生物学研究员，也是美国旧金山加州大学（ University of California ）的一名解剖学教授，日本京都大学（ Kyoto University ） iPS 细胞的研究和应用中心（ Center for iPS Cell Research and Application, CiRA ）主任以及集成细胞 - 材料科学研究所的首席研究员。山中博士的研究主要集中在通过重组躯体 , 皮肤或者细胞的形成方法 , 类似于胚胎干细胞。他试图理解成为多能性的分子机理和胚胎干细胞的快速增殖，胚胎干细胞可以在体内变成任何类型的细胞，并确定诱发重组的因素。获奖以及荣誉山中博士获得过许多奖项和荣誉 , 包括艾伯特 · 拉斯克基础医学研究奖（ Albert Lasker Basic Medical Research Award ）、沃尔夫医学奖（ Wolf Prize in Medicine ）、千年科技奖（ Millennium Technology Award ）、邵逸夫奖（ Shaw Prize，2008 ）、京都先进技术奖（ Kyoto Prize for Advanced Technology ）、盖尔德纳（ Gairdner ）国际奖（ Gairdner International Award ）、罗伯特 • 科赫奖（ Robert Koch Award ）以及畸形儿基金会奖（ March of Dimes Prize ）。 2011 年 , 山中博士当选为日本国家科学院院士 , 这是科学家和工程师的最高荣誉。2012年与英国科学家约翰·B·格登（Sir John B. Gurdon，1933-）一起获得2012年度诺贝尔生理医学奖。发表论文情况（124篇，PubMed统计结果）：发表论文5篇以上的7种期刊高引论文,2006年发表于CELL的一篇论文被引4233次） Takahashi K., Yamanaka S. Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors Cell, 2006，126 (4), pp. 663-676. 根据 Scopus 的统计结果，其中2011年被引1200次，2010年被引974次，2009年被引684次，2008年被引 449次，2007年被引156次，2006年被引24次， 2012年前9个月被引834次。看看Google Scholar搜索结果（被引1000次以上的几篇论文）： Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors K Takahashi, S Yamanaka - cell, 2006 - Elsevier Differentiated cells can be reprogrammed to an embryonic-like state by transfer of nuclear contents into oocytes or by fusion with embryonic stem (ES) cells. Little is known about factors that induce this reprogramming. Here, we demonstrate induction of pluripotent ... Cited by 6112 Related articles All 105 versions from kyoto-u.ac.jp kyoto-u.ac.jp Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors …, M Narita, T Ichisaka, K Tomoda, S Yamanaka - cell, 2007 - repository.kulib.kyoto-u.ac.jp 抄録: Successful reprogramming of differentiated human somatic cells into a pluripotent state would allow creation of patient-and disease-specific stem cells. We previously reported generation of induced pluripotent stem (iPS) cells, capable of germline transmission, from ... Cited by 4968 Related articles All 131 versions from wisc.edu wisc.edu Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells K Okita, T Ichisaka, S Yamanaka - Nature, 2007 - nature.com Abstract We have previously shown that pluripotent stem cells can be induced from mouse fibroblasts by retroviral introduction of Oct3/4 (also called Pou5f1), Sox2, c-Myc and Klf4, and subsequent selection for Fbx15 (also called Fbxo15) expression. These induced ... Cited by 2146 Related articles BL Direct All 49 versions from ccsu.edu ccsu.edu The homeoprotein Nanog is required for maintenance of pluripotency in mouse epiblast and ES cells …, K Takahashi, M Maruyama, M Maeda, S Yamanaka - cell, 2003 - ccsu.edu ... underlying pluripotency. Mitsuyo Maeda,2 and Shinya Yamanaka1,* Leukemia inhibitory factor (LIF) has been utilized to ... The second cell fate determination subsequently scribed ( Yamanaka et al., 2000, 1998). For RT-PCR, first strand cDNA ... Cited by 1765 Related articles View as HTML All 31 versions from wisc.edu wisc.edu Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts …, K Okita, Y Mochiduki, N Takizawa, S Yamanaka - Nature …, 2007 - nature.com Abstract Direct reprogramming of somatic cells provides an opportunity to generate patient- or disease-specific pluripotent stem cells. Such induced pluripotent stem (iPS) cells were generated from mouse fibroblasts by retroviral transduction of four transcription factors: ... Cited by 1333 Related articles BL Direct All 18 versions Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin …, M Makishima, T Funahashi, S Yamanaka … - Science …, 2005 - stke.sciencemag.org Abstract: Fat tissue produces a variety of secreted proteins (adipocytokines) with important roles in metabolism. We isolated a newly identified adipocytokine, visfatin, that is highly enriched in the visceral fat of both humans and mice and whose expression level in ... Cited by 1362 Related articles BL Direct All 15 versions; 个人分类: 新观察|4071 次阅读|0 个评论

新晋诺贝尔奖获得者山中伸弥的完整简历: 热度 4 mryangxiao 2012-10-9 09:04; 来自京都大学IPS细胞研究所网站以及wiki百科，略有翻译。山中教授2003年在奈良一所普通大学发表了一篇cell一篇nature，第二年便跳槽到了京都大学，诺贝尔奖的工作是在京都大学完成的。获奖经历中有个中日文化奖，大家千万不要误会，这个奖和中国没有任何关系。仅是由日本的一家报社，中日新闻社颁发的奖项，所以叫做中日文化奖。图片来自山中研究室主页。山中伸弥 ---简历  1981 年 3 月大阪教育大学教育学部附属中学毕业  1987 年 3 月神戸大学医学部本科毕业  1987 年 7 月国立大阪医院临床实习医生  1993 年 3 月大阪市立大学大学院医学研究科博士毕业  1993 年 4 月 Postdoctoral Fellow,Gladstone Institute, University of California, San Francisco  1996 年 1 月日本学術振興会特別研究員  1996 年 10 月大阪市立大学医学部助手（薬理学教室）  1999 年 12 月奈良先端科学技術大学院大学遺伝子教育研究中心助教授  2003 年 9 月奈良先端科学技術大学院大学遺伝子教育研究中心教授  2004 年 10 月京都大学再生医科学研究所教授（再生誘導研究领域）  2008 年 1 月京都大学物質 - 細胞综合系统研究基地 iPS 細胞研究中心主任  2010 年 4 月京都大学 iPS 細胞研究所長  2012 年 President, Internatinal Society for Stem Cell Research (ISSCR) ---获奖  2004 年东京技术论坛金奖（日本）  2006 年日本学術振興会奖（日本）  2007 年大阪科学奖（日本）  2007 年朝日奖（日本）  2007 年井上学術奖（日本）  2007 年 Meyenburg 奖（德国）  2008 年 Robert-Koch-Preis 奖（德国）  2008 年科学技術特別奖（日本）  2008 年邵逸夫生命科学与医学奖（香港）  2008 年紫綬褒章（日本）  2008 年上原奖（日本）  2008 年山崎貞一奖（日本）  2008 年島津奖（日本）  2008 年武田医学奖（日本）  2008 年中日文化奖（日本）  2008 年《时代》杂志「世界百大影响力人物」（美国）  2009 年 Gairdner 国際奖（加拿大）  2009 年 Lasker 基础医学研究奖（美国）（ John Gurdon 共同获奖）  2010 年发育生物学 March of Dimes 奖（美国）  2010 年先端技術部門京都奖（日本）  2010 年 Balzan 奖（意大利）  2010 年奈良先端科学技術大学院大学栄誉教授（日本）  2010 年京都荣誉市民（日本）  2010 年日本学士院奖（日本）  2011 年 Wolf 医学奖（以色列）  2011 年美国科学院外籍院士（美国）  2012 年 Millennium 技術奖（芬兰）  2012 年诺贝尔生理医学奖（瑞典）; 个人分类: 也是研究|8632 次阅读|10 个评论

这次诺奖为什么给了日本的山中伸弥，而不是中国的饶毅？？: 热度 5 laserdai 2012-10-9 04:04; Sweeper 2012-10-8 17:30 圣诞老人啊，请把饶老师送给京都大学，把山中屌丝送来北京大学吧。让每个日本人都快快地学会饶舌预测，让每个中国孩子都慢慢地学会不倦做事。让日本政府听从饶议，大张旗鼓锦上添花，建立起宏伟的千万人计划让东洋花瓶们，烧钱，折腾，再烧钱，再折腾。让中国政府借鉴山中，脚踏实地雪中送炭，资助些无名的屌丝们负责些小小的实验室，做事，做事，再做事。让日本的新一代天天预测 ☹ 让中国的新一代年年领奖吧 ☺ http://blog.sciencenet.cn/blog-71685-620467.html 气死你中国人：日本举国欢庆又添一位诺贝尔奖得主; 个人分类: 社会文化历史|5153 次阅读|13 个评论

屌丝逆袭之山中伸弥: 热度 13 guoweihehe 2012-10-8 21:02; 此人既不是日本顶尖名校毕业，也不知道跟随的是那位大牛，实验室起步时艰辛种种，也可以算是屌丝一个。看起来近似疯狂的实验，实现了技术上的突破。虽然一直受到质疑，但还是斩获了一个又一个国际大奖，今天又引爆了炸药奖。再看看那些迅速跟进的实验室，那些 CNS 上篇篇飞舞的牛文，才深刻地感受到“原创”的强大冲击力。有人可能会说，在那么艰苦的环境下，也可以做出来那么优秀的成果，看来环境不重要。但屌丝逆袭成功的可能性不高，山中不具有代表性啊。《山中伸弥：逆转生命程序》 2009 年 1 月的《环球科学》在日本，不仅科学氛围沉闷，研究人员还受到很多规则的束缚。不过，山中伸弥却意外成为这种科学文化的受益者。最初，他只是大阪的一位整形医生。 20 世纪 90 年代中期，他决定前往美国格拉德斯通心血管疾病研究所（ Gladstone Institute of Cardiovascular Disease ）做博士后，从事小鼠癌症相关基因的重编码研究。到那里后，山中伸弥发现美国简直就是“天堂”，不仅容易接触到胚胎干细胞系，并且经费充足，可以和很多顶尖科学家交流。而在日本，他四处碰壁。山中伸弥回忆道：“做完博士后研究回到日本时，我丧失了全部动力。资金少得可怜，优秀科学家屈指可数，我还得亲自饲养近 1,000 只小鼠。” 他陷入绝望，险些放弃研究重回手术室。但有两件事激励着他继续留在科学界：一封邀请函不期而至，邀请他担任日本奈良科技研究所一个小实验室的负责人；美国威斯康星大学麦迪逊分校的詹姆斯搠姆森（ James Thomson ，另一个制造 iPS 细胞的研究组的负责人）分离出了第一代人类胚胎干细胞。汤姆森分离出胚胎干细胞后，很多研究人员试图控制这些细胞，让它们分化为特定细胞类型，以替代病变或受损组织，从而改进现有医疗手段。山中伸弥说：“ 对于这样的研究，我们实验室根本不具备竞争力，所以我想，反其道而行之或许是条出路 ——不是让胚胎干细胞变成什么，而是让别的东西变成胚胎干细胞。” 1997 年，英国科学家伊恩威尔穆特（ Ian Wilmut ）成功克隆出多利羊，给了他很大的启发：“我们从中了解到，即使是完全分化的细胞，也能回到类似胚胎干细胞的状态，但我们同时也认为，要实现这个目标，需要漫长的研究过程——可能要花二三十年。” 然而，山中伸弥只花了不到 10 年时间。为了解决胚胎干细胞研究中的两个关键问题，山中伸弥变得干劲十足。一个是细胞来源问题。他曾参观过一个朋友的生殖学实验室，在显微镜下看到了早期胚胎。脆弱的初生生命打动了他，不过他强调不反对利用胚胎干细胞拯救病人；另一个问题是，胚胎干细胞移植到人体时，免疫排斥可能危害健康，而来自病人自身的 iPS 细胞分化出的细胞，就不会产生这样的副作用。经过 4 年的试验，他发现了 24 个因子，将它们转入普通小鼠的成纤维细胞，并经过合适的培养步骤后，就可以生成与干细胞相同的多能细胞。山中伸弥检测了每一个因子，发现任何因子都无法单独发挥作用，只有特定的 4 种因子的组合才能完成这一任务。 2006 年，他在《细胞》（ cell ）杂志上发表了一篇里程碑式的论文，介绍了编码上述 4 种因子的基因： Oct3/4 、 Sox2 、 c-Myc 和 Klf4 。 -font-family:"Times New Roman"'和 Klf4 。; 个人分类: 科学凹下去|15480 次阅读|28 个评论

戈登和山中伸弥的贡献和缘分诺贝尔奖&拉斯克奖: 热度 1 liaobaojian 2012-10-8 20:58; 2012 Nobel Prize in Physiology or Medicine The 2012 Nobel Prize in Physiology or Medicine was awarded jointly to John B. Gurdon and Shinya Yamanak a " for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent ". 2012年诺贝尔生理或医学奖被授予了英国的 John B. Gurdon 和日本京都大学科学家 Shinya Yamanak a，因他们发现成熟的体细胞可以被重编程具有多能性。他们的贡献呢？ “1962 年，29岁的牛津大学科学家的John Gurdon将发育到了蝌蚪阶段的非洲爪蟾肠细胞的核移入到已移除细胞核的非洲爪蟾受精卵中，获得了很多具有相同基因背景的非洲爪蟾——它们都来自于提供肠细胞的蝌蚪 (1.Gurdon, 1962)。这提示了动物细胞的体细胞依然具有发育为一个完整个体的全能性。 2006 年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）通过逆转录病毒导入四个转录因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, SKOM，四因子，4F；我们也将前三个转录因子称为三因子，3F）直接将鼠胚胎纤维原细胞（Mouse embryonic fibroblast, MEF）和鼠尾尖细胞（mTTF）转变到了一个诱导的多能干细胞状态 (2.Takahashi and Yamanaka, 2006)。这两位科学家因为以上工作共同获得了2009 年的拉斯克医学研究奖，山中伸弥还在《自然医学》杂志上发表的获奖感言——《iPS细胞的漫漫接力长路》 (3. Yamanaka, 2009)中特意提到和Gurdon的缘分，山中出生的 1962 年正是Gurdon做出核移植爪蟾的那年。” 现在他们幸福地一起过着诺贝尔奖得主的生活。 Papers： 1 Gurdon JB. Adult frogs derived from the nuclei of single somatic cells. Developmental Biology 1962; 4 (2): 256-73. 2 Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006; 126 (4): 663-76. 3 Yamanaka S. Ekiden to iPS Cells. Nat Med 2009; 15 (10): 1145-8. eng. 酷酷的发型 NOBEL网站的黑板报已经很多人赞他的发型了。图片来自诺贝尔奖网站。; 个人分类: 科学界|6330 次阅读|3 个评论

获奖之旅: liuxiaod 2010-9-11 23:23; 山中伸弥雅各布帕里斯据《自然》网站报道，诱导多功能干细胞（iPS cell）创始人之一山中伸弥（Shinya Yamanaka）因其在成人细胞重编程方面的出色工作而获得本年度的巴尔扎恩奖（Balzan prize）。同时获奖的科学家还有来自巴西里约热内卢联邦大学国立纯数学与应用数学研究所的雅各布帕里斯（Jacob Palis），他因为在动力系统方面的贡献获此荣誉。另外，来自意大利的卡罗金兹伯格（Carlo Ginzburg）和来自德国的曼弗莱德布鲁耐克（Manfred Brauneck）也分别因为欧洲历史研究和戏剧史研究一同获奖。巴尔扎恩奖的创立始于1961年，由意大利日报业巨头巴尔扎恩捐资成立的巴尔扎恩国际基金会提供资金支持和管理，一年颁发一次，主要奖励在文学、道德科学与艺术、物理学、数学与自然科学、医学等学科获得成就的个人或机构。有趣的是，历史上第一个巴尔扎恩奖颁给了诺贝尔基金会。按照巴尔扎恩奖2001年的新规定，获奖者将获得高达100万瑞士法郎（约合64万英镑）的奖金，其中一半必须用于科研工作。 Yamanaka 的获奖之旅开始了： 2007 Meyenburg Cancer Research Award 2008 Yamazaki-Teiichi Prize in Biological Science Technology 2008 Robert Koch Prize 2008 Shaw Prize in Life Science Medicine 2008 Sankyo Takamine Memorial Award 2009 Lewis S. Rosenstiel Award for Distinguished Work in Basic Medical Research 2009 Gairdner Foundation International Award 2009 Albert Lasker Award for Basic Medical Research 2010 March of Dimes Prize in Developmental Biology 2010 Kyoto Prize in Biotechnology and medical technology 2010 Balzan Prize in biology; 个人分类: 历史|2090 次阅读|0 个评论

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标签: 山中伸弥

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