写完系列 1 以后通过和大家的问答发现，发现系统生物学的这一称谓，和目前系统生物学真正的研究内容，有非常大的不同。虽然在英文术语中称作 Systems Biology ，但我觉得，就目前主要的研究内容和需要解决的问题而言，翻译为 系统分子生物学 会更恰当一些，也避免了一些不必要的误解。前文中有人提到的问题，我觉得非常好，故重录于此： 6 系统生态学早于系统生物学近 30 年提出，也是从整体和模型角度研究生态系统。不知系统生物学有何思想创新？ 系统生态学和系统分子生物学是两个完全不同的学科。系统生态学着力于宏，系统分子生物学着力于微与宏的结合。系统分子生物学是弥补分子生物学与生理学之间的空白。比如像癌症，分子生物学已经发现不少的癌症基因与相应的生化路径；生理学也弄清楚了癌症在各阶段细胞的形态与功能会发生什么样的变化。但是，癌症基因是如何与正常细胞的分子机制相互作用，重新触发成年细胞已经停止的生长机制，我们如何才能使这个过程逆向进行等等？都需要我们对这一过程建立定量的、可预测结果的模型，这就是系统分子生物学的工作。系统分子生物学的思想创新之处在于，通过建了动力的、定量的模型，揭示生命现象中 1+12 仅为系统所拥有而对个体不存在的新功能。比如目前研究得最为成熟的控制心脏肌细胞跳动的基因网络中，我们并没有发现控制心脏跳动的基因。相反，基因网络中每一个基因控制一种 Ion Channel 的蛋白质随时间的动态变化，而这些变化之间的相互作用才构成了心脏有节律的跳动。 所以，控制着心脏跳动的，并不是基因本身，而是这个相互作用的基因网络的系统特性。 赵老师补充的很好，系统生物学的核心是研究系统的涌现特性 , 对涌现特性的测量和把握是从整体上理解生物系统的突破口。但系统分子生物学（ Systems Biology ）还不仅仅在于对生物系统 A 研究其涌现特性（ Emerging Properties ） , 再对另一个新的生物系统 B 研究其涌现特性。但系统分子生物学（ Systems Biology ）最有新意的地方在于寻找生物系统产生某种 Emerging Properties 的一般规律，比如产生各种系统功能的 Network Motif ，和细胞的基因控制网络，代谢网络和生物发育中的一般性网络设计规则 (Network design principles) 。这样的例子，在 Uri Alon 的经典教材 An introduction to systems Biology: Design principles of Biological circuits 中不乏精彩的阐述。 7 那么，系统分子生物学是不是等同于，将复杂系统（ Complex Network ）的研究引入到 分子生物学和细胞生物学呢 ？ 复杂系统在系统分子生物学中肯定有应用，但是绝不是直接将 Complex Networks 引入到分子生物学和细胞生物学那样简单。一方面，系统分子生物学的系统是一般复杂系统的子集，只研究在初始条件和动力演进过程中存在大量扰动仍然收敛和稳定的系统。另一方面，细胞中的代谢网络，基因控制网络和信号传导网络，都有其别于一般复杂系统的特征。这些特征在复杂系统的研究中都没有涉及，因此恰好反过来，系统分子生物学的发展，可以促进复杂系统理论研究的进程。 8 那么，系统分子生物学产生的背景和发展简史是什么？系统分子生物学会不会像某些学科一样，成为学术研究得快潮， 30 年后回头一看，一堆垃圾呢？ 任何具有历史意义的研究都有其历史发展背景的。十八世纪末精密天文仪器的出现与大量天文观测的积累，促使人们去思考天体运动的规律。第一个出现的就是 Kepler 的行星运行三定律，然后由 Newton 将其一般化而发展出了牛顿力学体系。十九世纪人们积累了大量关于电学与磁学的知识，电场与磁场如何随时间变化且相互关系如何，这个问题的答案就是由 Maxwell 建立的经典电磁场理论。当人们发现原子不但存在，并且原子可能还有其结构存在。通过 J.J. Thomson 和 Rutherford 等人的大量试验，人们在原子的结构弄清楚以后，自然会问：这些粒子的相互作用和动力演进会如何？这就导致的 Schrdinger 方程和量子力学的诞生。在上个世纪的后五十年中，从 Watson 和 Crick 发现 DNA 的双螺旋结构算起，发现一切生命现象在分子层面具有高度的统一性，通过几代分子生物学家的努力，已经发现了大量的有关细胞生命的各种分子与生化过程的细节。那么我们自然会问，这些生物分子的相互作用与动力演进是如何与生命现象的种种功能联系起来的呢？ 比如细胞的代谢、信号的传导、细胞的生长、细胞的自我凋亡、癌症的产生等等。甚至更进一步，我们如何可以通过改变基因表达模式，或引入功能小分子，或改变 Transcription Factors ，来调节和控制细胞的代谢、信号的传导、细胞的生长和调往，甚至逆转癌细胞的产生呢？比如目前，由 Yamanaka 小组通过超常表达四种基因而使皮肤细胞逆转成为干细胞，以近有人在研究是否可以超常表达某些基因的组合，而使癌细胞逆转为正常细胞。这样的研究常常需要对上千种基因进行选择和组合，如果能够建立细胞的基因表达网络的动力模型，这将对通过改变基因表达从而改变细胞形态和功能的研究提供极大的促进。 Fig. 1 Hans Driesch and his theory for development 最早试图用数理方程来解释生物体发育的是 1907 年德国的 Hans Driesch ，他试图建立一个理想细胞的模型，通过建立一个有关所有物理和化学因素的函数，来预测生物体的发育。试想在一个生物发育的机理尚未弄清楚的年代，他的尝试自然没有成功。 Fig. 2 Schrodinger and his book What is Life 随后 1944 年已经在量子力学领域取得巨大成就的 Schrdinger 对生命现象发生浓厚的兴趣。他通过前人对基因的研究，推测出这种尚未发现其结构的遗传物质应该有哪些特征 。并且从热力学的角度，生命应该具有哪些最基本的功能。他写的 What is Life ，激励了一代又一代的物理研究者进入生命领域。 Fig. 3 Geometrical model for Fish growth 而后来 CH Waddington 在 20 世纪 70 年代创建了理论生物学的 Edinburgh 学派，试图在完全不了解生物体机制的情况下建立纯粹的有关生命的数学理论。其想象力的丰富和脱离实际，和中世纪的僧侣在没有天文观测的情况下建立行星的运行规律如同一辙。比如基于纯几何的鱼的生长模型. Fig. 4 Heart model from Systems Biology 牛津大学的 Denis Noble 是 systems biology 的几个最早的先驱之一。他是最早使用分子生物学和数学模型来建立心脏模型的研究者，他的研究成果发表在 60 年代的 Nature 上，成为这一领域最有影响力的论文之一。 Fig. 5 Systems Biology Pioneer --- Denis Noble 然而 Systems Biology 真正成为生命科学中的新方向是在 1998 年以后，这一方向逐渐得到各大科研基金的支持。而且由于是新兴学科，各种名目，林林种种，不一而齐。比如， NIH 的 Integrative Cancer Biology 项目， 以后的 National Technology Centers for Networks and Pathways ,Metabolomics Technology Development. NSF 的 Quantitative System Biotechnology , Frontiers in Integrative Biological Research 以及 DoE(Department of Energy) 和 DAPRA 的项目。英国的 ESPRC 和 BBSRC 联合支持的 Quantitative and predictive systems biology 。德国教育科技部支持的 Systems Biology of hepatocyte, 详情见另文（ Apoptosis, autophagy 和德国的系统生物学会议 ）。另外，日本的科技文教部斥巨资 Genome Network Programm 等等。 Apoptosis, autophagy 和德国的系统生物学会议 博文链接： http://www.sciencenet.cn/blog/user_content.aspx?id=28308 9 进入系统分子生物学的研究，需要哪些背景知识和专业课呢？ MIT 在 2004 年首先建立了 Computational Systems biology graduate program, University Of California , San Diego (UCSD) 也在其生物工程系中开设了 Systems biology 。开设这一方向的还有： Harvard Medical School, The institute for Systems Biology Oxford university 和 荷兰的 Biocentrum Amsterdam 。感兴趣的话，可以到这些学校的网页上察看更详细的内容。 生物学方面的专业课程应该包括： Genetics, biochemistry, molecular biology, cell biology 等。 理论分析方面的课程有： probability, statistics, information theory, numerical optimization, Ordinary differential equation and partial differential equation, Stochastic dynamics theory, Cell Automata Theory, Graph theory, Complex network theory, nonlinear dynamics 等。 几本不错的入门读物： 1. Uri Alon 的经典教材 , 简单易懂，很适合生物学背景的入门读物，An introduction to systems Biology: Design principles of Biological circuits 2. 数学和物理背景的，感觉读Alon的不过瘾的，可以读读MIT的 Zoltan (EDT)/ Stelling, Jorg (EDT)/ Periwal, Vipul (EDT) Szallasi ， System Modeling in Cell Biology (Hardcover)， Amazon Link: http://www.amazon.com/Modeling-Biology-Stelling-Periwal-Szallasi/dp/B001E0AISY/ref=sr_1_1?ie=UTF8s=booksqid=1223243296sr=1-1 END
标签: 系统分子生物学
