在 2015 年就要进入最后的一些日子时，中国药企传出很多负面新闻，尤其是大量临床项目因为涉嫌造假而被公示。【 1 】似乎，这片土地真的是神奇，没有一个领域不是陷入诚信危机？ 与此同时，大量国内药企花费巨资购买国外的临床项目未来在中国的市场开发权，期望着自己不做研究也能开发出新药，也许至少可以在动荡不安的股市中把股价再提上去。也基本是因为这个原因，在 2015 年，美国欧洲和日本一共推出二十多个新的分子（ NCE ）被监管机构批准进入市场的时候，中国所有药企里面被批准的 1.1 类新药只有一个预防类疫苗。 昨天，丁香园转载了一篇某个药物化学专家（路人丙）关于新药筛选的文章。【 2 】那是对 《 Nat. Rev. DrugDiscovery 》 上面 一篇最新评论【 3 】的评论。原文是来自跨国药企阿斯利康的几位研究员讨论如何在新药研发的早期优化小分子化学库，使得对每一个靶点的新药筛选都能找到有点苗头的化合物（ hit ）。 上世纪 90年代，高通量筛选（ HTS, highthroughput screening）曾经被认为是一个颠覆性的技术，那个技术的推广帮助不少新药研发项目快速地站在起跑线前面，也催生了很多让少数创业者发财的公司。不过，也许就像任何新的技术一样，对它的各种幻觉会带来对技术的滥用。实际上，各种组合化学公司一起制造了大量的垃圾化合物，因为那些化合物基本上是根据合成的难易而不断地玩排列组合游戏。然而，和疾病有关的靶点蛋白的氨基酸系列却不是随机的，其空间构建更是上帝他老人家根据所谓的遗传密码而精心勾画的一个个漂亮的 3D结构，那样才成就了生命的多样性和复杂性。后来，很多公司为 HTS投入血本却收获很小，让人对高通量筛选这一技术又深生疑虑。 时过境迁，文章【 3】讨论了近年来 HTS是如何又获得了新生。 “ Twenty-fiveyears on, we believe we are on the cusp of a new era in HTS, in which itstransformation from a ‘ numbers game ’to a smart selection tool will becom-pleted. This transformation is being driven by recent advances incomputational and medicinal chemistry, cell biology, biophysics andinstrumentation, which together could enable the design of bespoke screening libraries for each drug target that canbe tested in information-rich biophysical assays and advanced cellular models 。 ” 也就是说， HTS 不再是简单的数字游戏，【 4 】 而是利用计算化学和药物化学等专业知识对化合物库进行精心设计，然后在筛选的时候应用高内涵的生物分析技术以提高结果的精度和相关性。因此它包括库的设计和检查技术 2 个方面的提升。 丁香园转载的文章承认 HTS 对苗头化合物 (hit) 的发现会有很大的贡献，不过，作者认为 “ 如何把这些 hits 优化成药物超出现在的技术能力。 DNA 标记化合物库、针对天然产物的自动合成技术有可能会显著增加现有化合物数量和多样性，但也难以保证覆盖所有新靶点的配体化学空间。每个蛋白都有一个 hit 离我们还有一段距离 ” 【 2 】 他上面讲的是新药研发在 HTS 之后的一个阶段，即从苗头化合物（ hit ）到先导化合物 (lead) ，也就是如何把有点活性的分子经过优化使得活性大幅提高，选择性 ( 以避免潜在的毒害作用 ) 大大提高，还有水溶性，代谢稳定性，药代性质等等。那基本上就是药物化学这个学科的内容。而充分地利用计算机辅助药物设计（ CADD, computer-aided drug design ）这一技术，才能使得药物设计变得更加合理， rational 。这就需要有非常优秀的计算化学家，通俗地说就是懂得化学又会玩电脑。专业地说，就是有一定的有机化学知识（合成难易，化学稳定性），药物化学知识，理论化学基础，蛋白结构 3D 的直觉，等等。 大约一个月前，我参加了在中山大学举行的全国计算化学会议。会议中有至少 1/3 的报告是关于药物设计的。这个倒不奇怪，奇怪的是我竟然成了唯一的来自制药公司的报告人。 在美国， CADD 的绝大部分工作和会议报告都是来自制药公司，因为那是非常实用的技术。那为什么CADD在国内的高校 这么火爆，而在工业界却如此冷清。 这也许折射了国内新药研发的一个现状，即很多的早期研发依旧停留在学术界。制药公司虽然有钱也任性不断地购买国外的临床项目，但是真正的新药研究工作可以说是非常的罕见，基本限制于一些跨国药企在国内的分支机构和研发外包公司（ CRO ）。当然，也有一些新兴的生物技术公司，他们往往由有经验的海归专业人士创立，也可能会效仿国外，利用 CADD 等技术从事真正的新药研发。不过，投资者的普遍短视和新药研发的风险，也可能使得很多创业者不得不局限于对国外的专利化合物进行有限的 Me-Too 般的修改，以期望利用国内的优惠政策和廉价资源而搭上新药研发的快车。另一方面，相比化学合成， CADD 人士在美国的就业市场相对良好。这一领域国内罕见优秀人士，外包不现实， 使得国外公司很少会外包这方面业务。也就是说，能够海归的 CADD 人士非常少，这就不利于国内这一领域的发展。要改变这个局面可能主要还得靠自身人才的培养，尤其是学术界和工业界的良好互动。 HTS是个需要大量投资的领域，基本不太适合国内的绝大多数药企，而CADD的投入相对较少，其有效应用也可能避开HTS那个过程，值得国内同仁考虑。 参考资料 【 1 】 http://www.bjnews.com.cn/news/2015/11/13/384159.html 【 2 】 http://news.bioon.com/article/6676285.html?from=timelineisappinstalled=1 作者路人丙，经常出台精彩文章 http://www.yypharm.com/?author=8 【 3 】 http://www.nature.com/nrd/journal/vaop/ncurrent/full/nrd.2015.19.html 【 4 】注：新药发现通常被认为是草堆里面找针，而早年的 HTS 好像是把草堆放大，合成的分子总数大大增加了，而没有大量合成那些潜在的有希望的分子。
关于计算机辅助药物设计的几点思考 摘要： 本文讨论了计算机辅助药物设计中的若干问题，仅为一家之言，供参考。 1. LBDD 和 SBDD 方法的对应 ... 1 2. LBDD 和 SBDD 方法的整合 ... 3 3. 药物设计方法的层次 ... 4 4. 关于虚拟筛选 ... 4 5. 关于药物设计软件 ... 5 6. CADD 研究的困难 ... 5 关键词： 计算机辅助药物设计；讨论； CADD ； LBDD ； SBDD ； 计算机辅助药物设计 (computer-aided drug design ， CADD) 大大加快了药物发现的速度。广义的 CADD 泛指在信息技术在药物分子设计与开发过程中的所有应用，包含信息分析技术、数据处理过程等；而通常意义上的 CADD 仅指基于分子模拟 ( 计算化学 ) 的分子设计技术，又可分为基于受体结构的药物设计 (receptor-based or structure-based drug design, SBDD) 和基于配体的药物设计 (ligand-based drug design, LBDD) 。 SBDD 从受体的结构和性质出发寻找可以与其特异结合的配体分子，所以也称为直接药物设计，包括基于受体结构的分子对接、活性位点分析、从头药物设计 ( 生长或连接算法 ) 等具体方法； LBDD 根据已知活性的先导分子，构建结构 - 活性关系或药效基团模型，称为间接药物设计，包括定量构效关系 (QSAR) 、药效基团模型、受体映射 、基于分子形状的叠合 等具体的方法。在实际工作中，根据已知信息的多少可以选择相应的研究方法，当然已知信息越多越准确的时候，结果就越可靠。 本文结合作者从事相关工作的实践，谈一下对 CADD 的几点思考。 当然关于 CADD 本身的“有用”与“无用”的争辩，这里也就免了。 ( 假舆马者，非利足也，而致千里；假舟楫者，非能水也，而绝江河。君子生非异也， 善假於物也。（《荀子·劝学》） ) 1. LBDD 和 SBDD 方法的对应 虽然 SBDD 和 LBDD 两种方法有完全不同的出发点，但是二者在方法学或设计思想上存在细微而有趣的对应关系。任伟同学将我在《药物设计概论》课程中的这个观点整理成了一篇论文——《基于配体和受体的药物设计方法的对应性》，发表在《生命科学仪器》 (2009,7:19) 上。在这里将这一对应简单整理如下表，供感兴趣的朋友参考： Table 1 Corresponding of receptor and ligand based drug design methods 表 1 基于受体和配体药物设计方法的对应 SBDD example LBDD example Grid based Step sized or random placed Atomic probe Grid CoMFA, COMSIA, SOMFA, MFA Fragment probe MCSS, MFS TopomaCoMFA Docking Traditional docking DOCK, FlexX , GOLD , AutoDock , FRED, SurflexDock, Glide Reversed docking RT-Dock Feature Based Pharmacophore based on protein Or Feature based protein site similarity/classfication Pharmacophore DISCO, Catalyst Fragment based Fragment searching Ludi, MFS, MCSS Legend, HQSAR, TopmaCoMFA, Scafflod hopping, Fragment based similarity, Alignment or superimpose Structure or sequence based protein alignment Core structure, pharmacophore or field based alignment Knowledge based Target like Active site like Protein diversity universe Drug like Lead Like Diversity Similarity or drug-target network Protein similarity landscape SAR-MAP and Chemical space analysis Hypothetical model Initial design Hypothetical receptor model HASL 下面的思维导图也供参考： 药物设计中 SBDD 和 LBDD 的对应甚至可以体现在整体水平上 —— 蛋白质设计与改造 vs. 配基设计。药物设计是根据蛋白质的结构设计小分子配体，蛋白质设计是设计或改造基因序列，使表达后的蛋白具有特定的功能 ( 如结合或催化底物 ) ，二者都是基于分子之间的相互作用。蛋白质改性、设计是一个十分重要并充满挑战的领域，并有可能藉此推动生命起源研究的发展。在蛋白设计发展到一定阶段说不定会出现潜在活性的蛋白库 ( 虚拟的或者实体商品库 ) 。到那时，将会出现与现在配体库的分析相对应的 蛋白质的定量结构功能关系、蛋白商品库的多样性分析、生物相关性、稳定性研究 等等研究方向。 可见， SBDD 、 LBDD 这两种出发点完全不同的药物设计方法确实存在着微妙的对应关系。认识到这种对应关系不仅为药物设计方法的发展研究提供了素材，而且更为重要的是为今后药物设计方法的创新提供了重要的提示。例如，可以根据某种 SDBB 方法设计对应的 LBDD 方法，反之亦然。 这 为今后的药物设计方法的开发指出了一个捷径。 2. LBDD 和 SBDD 方法的整合 SBDD 以锁匙模型为基础，寻找可以与靶标结合的配体分子；而 SBDD 以相似性原理为基础，寻找与已知抑制剂具有潜在相同作用方式的配体分子。 SBDD 结果准确，可直接预测结合能，缺点是需要受体结构，速度慢； LBDD 速度快，无需蛋白结构，但是有时由于缺乏具体结合方式的指导，结果外推时常常误差很大。这两种方法、理论是独立发展，各有其适用条件和利弊的。同时，这两类方法也是紧密联系的，将两种方法结合使用，特别是基于分子对接的三维定量构效关系研究 (CoMFA based on Docking) 常见于报道。以下是部分相关的文献： l An Integrated Approach to Ligand- and Structure-Based Drug Design: Development and Application to a Series of Serine Protease Inhibitors. J. Chem. Inf. Model. 2008, 48, 1211–1226 l Combining Structure-Based Drug Design and Pharmacophores. Journal of Molecular Graphics and Modelling 23 (2005) 439–446 l Pseudoreceptor models in drug design: bridging ligand- and receptor-based virtual screening. NRDD, 2008,7:667 l Combined Target-Based and Ligand-Based Drug Design Approach as a Tool To Define a Novel 3D-Pharmacophore Model of Human A3 Adenosine Receptor Antagonists: Pyrazolo 1,2,4-triazolo pyrimidine Derivatives as a Key StudyJ. Med. Chem. 2005, 48, 152-162 l Comparison of Ligand-Based and Receptor-Based Virtual Screening of HIV Entry Inhibitors for the CXCR4 and CCR5 Receptors Using 3D Ligand Shape Matching and Ligand-Receptor Docking. J. Chem. Inf. Model., 48 (3), 509 -533, 2008. l A combined ligand-based and target-based drug design approach for G-protein coupled receptors: application to salvinorin A, a selective kappa opioid receptor agonist. J Comput Aided Mol Des (2006) 20:471–493 l Combining ligand-based and structure-based drug design in the virtual screening arena. EODD January 2007, Vol. 2, No. 1, Pages 37-49 LBDD 和 SBDD 方法整合的趋势也体现在数据库的设计上，不仅大分子数据库加入了抑制剂等配基的信息，将小分子数据库中加入活性数据 (PubChem ， ChemBL ， DrugBank) 上，而且在系统生物学的高度上，将大小分子信息整合为一个生物代谢调控的网络，并用于药物设计和生物基础研究。 此外，不同的 LBDD 或 SBDD 方法之间还可以相互整合，如多拷贝子结构搜寻 (MCSS ， in Insight II or Discovery Studio) 、多片段搜寻 (MFS ， in MOE) 是基于片段的药物设计方法和基于格点的药物设计方法的整合。基于药效团的 QSAR 是 LBDD 中内部结合使用的例子。现在将两种方法结合使用的趋势越来越受到重视。 下图仅供参考： 3. 药物设计方法的层次 Grid 是一个很有特色的方法， DDT 上有一篇论文对此进行了讨论， S. Cross, G. Cruciani, Drug Discov Today 2010, 15(1-2), 23-32 。我们都知道 ComFA 是用探针对小分子进行格点扫描。 Grid 软件是用格点方法扫描大分子。不过，用于蛋白质活性口袋的表征时， GRID 软件不仅使用原子探针（如碳正离子），还使用分子片段探针 ( 羟基、氨基、羧基、苯环等 ) ，甚至允许使用整个分子作为探针（类似于分子对接）。（多原子探针的方法还应用在 Accelrys 公司的 Ludi 、 MCSS 、 CGC 公司的 MOE 中 MultiFragment Search(MFS) 等模块上，但是它们都允许这些小分子片段运动 / 优化其位置。） 可见，药物设计分析方法存在着层次差异： l 电子：量化计算得到的静电势、电子云密度，轨道信息 l 亚原子： Grid 探针的点阵扫描 l 原子：原子生长法，基于原子类型的 LogP 、 MR 计算； l 片段：片段连接法、 HQSAR 、骨架迁越、 TopomaCoMFA 、 Hansch 、 FreeWilson l 分子：分子对接、分子描述符 相应地，我们都知道分子描述符可以分为：一维、二维、三维甚至多维；大分子的研究水平也可以分为一级序列 (AA) 、 motif 、二级结构和 Fold 、三级结构、结构域等水平。 // 本来想花点时间，基于 SBDD 、 LBDD 的对应、整合以及药物设计层次的分类，整理出计算机辅助药物设计中 QSAR 、 SBDD 等方法的理论策略和技术发展的路线图，给出各种药物设计方法之间的联系（横向）及其发展脉络（纵向）。可是实在事情太多，而且能力有限，只好留爪在此，以后再说。 4. 关于虚拟筛选 在药物设计中，大家常常会用到 ” 虚拟筛选 ” 这一名词，通常是指分子对接和基于药效基团的数据库搜寻。由于 PDB 数据库中蛋白质结构数量的快速增加，以及分子对接方法的进展，分子对接得到了全面的发展和广泛的应用，几乎成了虚拟筛选 (VS) 的代名词。其实，所有的 CADD 工作都可以看作虚拟筛选，即从众多的化合物（也包括虚拟的化合物）中得到活性的化合物。无论是分子对接、 QSAR 、药效基团、分子相似性筛选、三维结构叠合、分子骨架拆分等等都是虚拟筛选的途径。 VS 是目的，不是方法， CADD = VS 。 所有的 SBDD 都是基于互补的筛选，而所有的 LBDD 方法是基于相似性的筛选。 各种筛选方法有不同的条件限制和速度，应采用先粗筛、再精筛的策略，在有限的时间内完成先导化合物的发现。 5. 关于药物设计软件 药物设计中最重要的是人的经验，特别是药物化学、药理学基础知识的经验，而不全是软件的优劣。相同的软件在不同的学者手中发挥的作用是不同的。 CADD 离不开软件，一个软件就是一种思维方式、问题求解思路的体现 。从这个意义上讲，尽管各种对接软件采用不同的搜索算法、结合能力评价方式，但是所有的分子对接的软件都具有相同的思想，即配体和蛋白质之间的互补。可能一个新的对接软件采用了更高效的算法、更准确的打分，解决的还是同一个问题。虽然筛选策略的创新需要技术方法的支持，但是，研究策略的创新显然比纯粹方法上的改进更有意义。 软件的学习要熟悉该软件的理论方法和应用条件，特别是软件的新思想，而不是软件的用法。随着时间的推移，软件的界面、选项、平台都有可能发生变化，仅仅是学习软件的使用方法意义不大。每个软件的力场和理论虽然有所差别，可是基本理论还是一样的，大同小异而已，只有学会软件的基本理论才能以不变应万变。因此，要注意软件背后的原理，熟悉软件的适用条件和体系。 药物设计软件正两个方向发展，一个是综合平台越来越多，所以专业综合软件的价格越来越低，从这个方面说，药物设计软件已经不是从事药物理论研究的瓶颈，几乎每一个研究所，每一个公司都可以支撑一个 CADD 项目组。另外一方面，单功能的药物设计软件的力量也在加强，有些甚至强大到和综合软件相抗衡的地步，如 Molecular Discovery 的 GRID 历经多年依然年轻活力，而且衍生出一系列的应用 (Volsurf 等 ) ；此外， SARNavigator ， Recore ， Gold 等软件，都是依靠其独特的算法、思路，专利的力量维持自己的发展，占据 CADD 软件市场一角。 药物设计软件中有免费和商业两种，对于制药公司，由于追求速度和效率，往往选择昂贵的商业软件，而对于科研用户，往往在二者之间徘徊，由于囊中羞涩，即向往于免费软件的自由，同时又觊觎商业软件操作的简便；虽然自由软件（特别是科研部门开发的软件）存在界面和操作上各种不足，但是其在应用领域的创新上，甚至是方法的创新上一直走在前列。以下是几个讨论文章： l Drug Discov Today. 2005 Feb 1;10(3):219-22. Open-source software: not quite endsville. l Drug Discov Today. 2005 Feb 1;10(3):213-7. The case for open-source software in drug discovery. l Drug Discov Today. 2006 Feb;11(3-4):127-32. Optimizing the use of open-source software applications in drug discovery. l Nat Rev Drug Discov. 2006 Sep;5(9):723-9. Epub 2006 Aug 18. Can open-source RD reinvigorate drug research? 关于生物信息学和化学信息学软件开源的讨论参看我前面的博文。 6. CADD 研究的困难 10 年前，从事 CADD 研究的困难在于软硬件，昂贵的 SGI 机器、昂贵的 sybyl 、 Insight II 很少研究组能够买的起； 5 年前，主流药物设计软件都移植到了 Linux 平台，尽管用户体验还不是很好，毕竟已经开始平民化了，这个时候 CADD 工作者的困难变成了如何将理论同实验结合，真正的“辅助药物设计”；现在，从事 CADD 研究的困难则更多的在于缺乏新的药物设计思想，国内外众多的研究组都盯着为数不多的已经验证或者富有潜力的靶标，要想在资金和积累都十分有限的条件下脱颖而出是很困难的。比如 HIV-1 蛋白酶，已知的抑制剂数以千计，复合物的晶体结构估计也快 400 个了 (09 年 7 月份查询的结果是 357 个 ) ，采用传统的方法，要想做出突破真的是不容易。 几个策略方向： l 药物设计最重要的是“ 靶标的选择 ”，靶标好，多花点钱，一定可以成功，靶标差，花了钱也会失败。现在的趋势是结合系统生物学、比较基因组学和网络药理学进行药物设计。 l 多靶标药物设计 ( 单药多靶、多药协同 ) ； l 数据挖掘 ( 老药新用， DDT 最近有一期专门讨论这个话题 ) ； l 基于片段的药物设计和骨架跃迁； l 高内涵筛选； 最后，以两幅忘了出处的图结束本文，以飨读者。 本文只为一家之言，由于知识、表达能力、时间有限，不足及错误之处难免，请原谅并不吝赐教。 本文的PDF版本： rasin.pdf 。
两周前的更新，看上去有很多实际应用的例子，值得参加。 计算机辅助药物设计是个很重要的领域，是新药研发中的一项重要技术。不过，作为一个学科，它的发展面临很多问题，也就是说近年来很少看到新进展，因此大家的注意力都放在应用上了。也许这次会议上能听到一些新的思路。 我前后一共参加过三次这方面（CADD）的会议，遗憾的是没有见到过一个来自国内的代表。国内那么多相关的研究人员对这么重要廉价的会议竟然无动于衷，有点不可思议。 附：会议信息 Gordon Research Conference Computer Aided Drug Design (CADD) The Impact of Computational Sciences along the Drug Discovery Process http://www.grc.org/programs.aspx?year=2011program=cadd July 17-22, 2011 Mount Snow Resort West Dover, VT SUNDAY 2:00 pm - 9:00 pm Arrival and Check-in (Office Closed 6:00 pm - 7:00 pm) 6:00 pm Dinner 7:30 pm - 7:45 pm Introductory Comments by GRC Site Staff / Welcome by the GRC Conference Chair 7:45 pm - 9:30 pm Case Studies in Drug Design I: Elaborating Fragments Discussion Leader: Catherine E. Peishoff (GSK, Collegeville, PA, USA) 7:45 pm - 8:00 pm Introduction by the discussion leader 8:00 pm - 8:30 pm Nicolas Foloppe (Vernalis, Cambridge, UK) Structure-based Discovery and Elaboration of Inhibitors of the Chk1 Kinase: From Fragment to a Candidate Series 8:30 pm - 8:45 pm Discussion 8:45 pm - 9:15 pm Gianni Chessari (Astex, Cambridge, UK) Progression of Fragment Hits into Lead Molecules 9:15 pm - 9:30 pm Discussion MONDAY 7:30 am - 8:30 am Breakfast 9:00 am - 12:30 pm Case Studies in Drug Design II: What Works, What Doesn't? Discussion Leader: Catherine E. Peishoff (GSK, Collegeville, PA, USA) 9:00 am - 9:25 am Georgia McGaughey (Merck, West Point, USA) Conformational Studies of Small Molecules and Applications to Lead Optimization 9:25 am - 9:35 am Discussion 9:35 am - 10:00 am Veer Shanmugasundaram (Pfizer, Groton, USA) A Tale of Two Receptors - On AR, ER and Targeting Switches in NHRs 10:00 am - 10:10 am Discussion 10:10 am - 10:40 am Coffee Break 10:40 am - 11:05 am Pascal Furet (Novartis, Basel, Switzerland) Structure-based Design of a New Class of Potent Non Peptide Inhibitors of the p53-MDM2 Interaction 11:05 am - 11:15 am Discussion 11:15 am - 11:40 am Kaushik Raha (GSK, Collegeville, USA) Structure-based Design of a Potent Inhibitor of Pi3K Alpha 11:40 am - 11:50 am Discussion 11:50 am - 12:15 pm Tara Mirzadegan (Johnson Johnson, San Diego, USA) Computer-Aided Drug Discovery of HIF Prolyl Hydroxylase Inhibitors for the Treatment of Anemia 12:15 pm - 12:30 pm Discussion 12:30 pm Lunch 1:30 pm - 4:00 pm Free Time 4:00 pm - 6:00 pm Poster Session I 6:00 pm Dinner 7:30 pm - 9:30 pm Prediction of ADMET Properties I Discussion Leader: Pat Walters (Vertex, Cambridge, USA) 7:30 pm - 7:40 pm Introduction by the discussion leader 7:40 pm - 8:20 pm Nigel Greene (Pfizer, Groton, USA) Combining Physicochemical Properties and In Vitro Assays to Predict In Vivo Outcomes 8:20 pm - 8:35 pm Discussion 8:35 pm - 9:15 pm Holger Fischer (Roche, Basel, Switzerland) Designing Drug Like Molecules: Impact of a Holistic Data Analysis Approach in Drug Discovery 9:15 pm - 9:30 pm Discussion TUESDAY 7:30 am - 8:30 am Breakfast 9:00 am - 12:30 pm The State of the Art of Calculating Protein-Ligand Interactions Discussion Leader: Ajay Jain (UCSF, San Francisco, USA) 9:00 am - 9:15 am Introduction by the discussion leader 9:15 am - 9:55 am Neil Taylor (Desert Scientific, Sydney, Australia) An Exploration of Network Hotspots and Cooperativity in Protein-Ligand Recognition 9:55 am - 10:10 am Discussion 10:10 am - 10:40 am Coffee Break 10:40 am - 11:20 am Jonathan Essex (University of Southampton, UK) Rigorous Free Energy Calculations in Drug Discovery: What Can they Really Do? 11:20 am - 11:35 am Discussion 11:35 am - 12:15 pm Demetri Moustakas (AstraZeneca, Wilmington, DE, USA) Towards a Single-point Estimate of the Binding Free Energy 12:15 pm - 12:30 pm Discussion 12:30 pm Lunch 1:30 pm - 6:00 pm Free Time 6:00 pm Dinner 7:30 pm - 9:30 pm Prediction of ADMET Properties II Discussion Leader: Pat Walters (Vertex, Cambridge, USA) 7:30 pm - 8:10 pm Chihae Yang (Altamira LLC, Columbus, OH, USA) Leveraging the Past to Jump Start the Future: Using a Computational Battery of Methods for Toxicity Assessment 8:10 pm - 8:30 pm Discussion 8:30 pm - 9:10 pm Scott Boyer (AstraZeneca, Gothenburg, Sweden) The Reality of Using Computational Tools to Reduce Safety Risk 9:10 pm - 9:30 pm Discussion WEDNESDAY 7:30 am - 8:30 am Breakfast 9:00 am - 11:30 am New Structures, New Insights: G Protein-Coupled Receptors Discussion Leader: Brian Shoichet (UCSF, San Francisco, USA) 9:00 am - 9:10 am Introduction by the discussion leader 9:10 am - 9:50 am Gebhard Schertler (Paul-Scherrer-Institute, Switzerland) Structure of Inactive and Active G Protein-Coupled Receptors: Implication for Activation and Ligand Binding 9:50 am - 10:05 am Discussion 10:05 am - 10:35 am Coffee Break 10:35 am - 11:15 am Stefano Costanzi (NIH, Bethesda, USA) G Protein-Coupled Receptors: Structural Modeling and Computer-Aided Ligand Discovery 11:15 am - 11:30 am Discussion 11:30 am - 12:30 pm Open Mic Session Discussion Leader: Daniel Ortwine (Genentech, South San Francisco, USA) ( 5 minute talks by poster presenters ) 12:30 pm Lunch 1:30 pm - 4:00 pm Free Time 4:00 pm - 6:00 pm Poster Session II 6:00 pm Dinner 7:00 pm - 7:30 pm Business Meeting Nominations for the next Vice Chair; Fill out Conference Evaluation Forms; Discuss future Site Scheduling preferences; Election of the next Vice Chair 7:30 pm - 9:30 pm Prediction of Small Molecule Crystal Structures Discussion Leader: Georgia McGaughey (Merck, West Point, USA) 7:30 pm - 7:40 pm Introduction by the discussion leader 7:40 pm - 8:20 pm Marcus Neumann (Avantgarde Pharmaceuticals, Freiburg, Germany) Tailor-made Force Fields - From Crystal Structure Prediction to Drug Discovery Applications 8:20 pm - 8:35 pm Discussion 8:35 pm - 9:15 pm Colin Groom (Cambridge Crystallographic Data Center, Cambridge, UK) Applying the Knowledge Derived from Half a Million Small Molecule Crystal Structures 9:15 pm - 9:30 pm Discussion THURSDAY 7:30 am - 8:30 am Breakfast 9:00 am - 12:30 pm Protein Design Discussion Leader: Karyn O'Neil (Johnson Johnson Ventures, King of Prussia, USA) 9:00 am - 9:15 am Introduction by the discussion leader 9:15 am - 9:55 am Bill deGrado (University of Pennsylvania, Philadelphia, USA) Substrate and Function-Directed Design of Proteins and Peptide Assemblies 9:55 am - 10:10 am Discussion 10:10 am - 10:40 am Coffee Break 10:40 am - 11:20 am Dan Tawfik (Weizmann Institute, Rehovot, Israel) Enzyme Design and Evolution 11:20 am - 11:35 am Discussion 11:35 am - 12:15 pm Brian Kuhlman (University of North Carolina, Chapel Hill, USA) Computational Design of Protein Interfaces and Switches 12:15 pm - 12:30 pm Discussion 12:30 pm Lunch 1:30 pm - 6:00 pm Free Time 6:00 pm Dinner 7:30 pm - 9:30 pm Keynote Session Discussion Leader: Brian Kuhlman (University of North Carolina, Chapel Hill, USA) 7:30 pm - 8:30 pm Jim Wells (UCSF, San Francisco, USA) Turning Enzymes ON with Small Molecules 8:30 pm - 9:00 pm Discussion FRIDAY 7:30 am - 8:30 am Breakfast 9:00 am Departure
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