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以RAS为靶:抗肿瘤药物科研的高峰
热度 1 wfangimm 2019-11-7 18:06
三年前,我在组里的学术活动上给大家分享了 RAS 小分子的科研新进展。原因是当时出现了好几个相当出色的靶向 RAS 小分子的工作,其中最引人瞩目的当属 UCSF 的 Kevin Shokat 组在 Nature 上的文章( Nature 2013, 508: 548-551 )。 靶向 RAS 小分子的发现具有突破性,是因为它在肿瘤发生发展中很重要,而且既往的策略均是在 RAS 的上下游进行调控(如上游 的 RAS 的法尼酯化、下游的 RAS-RAF-MAPK 通路、与 RAS 具有合成致死效应的其他蛋白等),迟迟未能直接针对这个著名的癌基因(蛋白)发展抗癌药物。 为了解这个突破的价值,先来说说 RAS 的背景与研究史。 RAS 分 HRAS, KRAS 和 NRAS 三大类,其中 KRAS 发现于 1982 年。 RAS 是一类可以水解 GTP 的酶,控制信号通路的开关。细胞生长信号通路的持续激活为癌症八大特征之一( Cell 2011, 144(5): 646-74. )。 RAS 在人类三分之一的肿瘤中广泛突变(突变是其失控地持续激活细胞生长的原因),包括一些癌症发病率处于前几位的癌症。这也难怪在其发现之后的 30 年时间里持续被人关注,发表论文超过 4 万篇。 KRAS 的突变属于几类 RAS 中比较多的,在有的癌症如胰管腺癌( pancreatic ductal adenocarcinoma )中突变率可达 90% 。 KRAS 突变中,又以 G12 和 G13 为最多(也就是 12 和 13 位的甘氨酸),共代表了 95% 的突变体。目前取得突破的(包括前面说的 Shokat 组的工作)是 RAS G12C 的突变体,也就是 12 位的甘氨酸突变为半胱氨酸。这个活性很高的氨基酸残基,使人们得以利用共价结合这一近十年来开始复兴的药物研究方法学,提高小分子配体的亲和力及相应的作用强度。 在我三年前的总结中,这个领域的玩家,从学术界来说有 Shokat 、哈佛大学的 Nathaneal Gray ,哥伦比亚大学的 Brent Stockwell 等,以及 Shokat 参与的 spinoff 公司 Wellspring ,以及 Mirati, Nimbus, Kyras 等富有冒险精神的小公司。 不过有意思的是,最先开始临床的却是一个在早期不声不响的公司 Amgen ,它的 AMG510 在 2018 年 7 月领先于其他对手启动临床实验。近期各个玩家开始公布其临床实验结果:今年 9 月底 Amgen 公布了 AMG510 的 I 期临床结果(直肠癌与肺癌), 10 月底 Mirati 公布了 MRTX849 的 I 期临床结果(非小细胞肺癌)。这些消息那些手快的医药信息公司第一时间就发布了各种微信公众号、博客文章等等,感兴趣的人自己去看,这里就不展开了。 总之,人们毕竟开始看到攻克这个重要的癌基因(更准确地说,是这个癌基因的表达产物)的曙光。虽然人们对于癌症和癌症治疗的认识,已经从单纯针对肿瘤的本体,拓展到对其环境(肿瘤微环境)和对手(免疫系统)的考量,但直接针对 RAS 所能起的作用依然不可小视--这个靶向药物的适应症可能是所有 RAS 突变的 的肿瘤 ,仅仅是 G12C 突变的病人就很多,而泛 RAS 突变的药物想象空间更是巨大。 最后,把我在组内 journal club 介绍 RAS 靶向药物研究进展的 PPT 附上,供有兴趣的人阅读,并欢迎批评指正。 201607-Targeting Ras_FWS.pdf
个人分类: 药学研究|7036 次阅读|3 个评论
Ras Family
shixiuchao 2010-12-6 18:52
http://en.wikipedia.org/wiki/Ras_subfamily
个人分类: 生活点滴|2876 次阅读|0 个评论
祝贺第十次中国中西医结合学会心血管病专业委员会学术大会(1)
hucs 2010-11-5 17:54
热烈祝贺 第十次中国中西医结合学会心血管病专业委员会 暨第五次江西省中西医结合学会心血管病专业委员会 学术大会隆重召开并取得圆满成功 (中国南昌,滨江宾馆, 2010 年 11 月 5 日 ~ 7 日) Abstract Dual Blockade Of Renin-Angiotensin System : A New Strategy For Treatment Of Cardiovascular Diseases And Its Progress In Recent A Decade DY Hu and CS Hu heart@gw-icc.org or chunsong_hu@yahoo.com.cn As we all known, renin-angiotensin system ( RAS) is a common risk factor and involved in several cardiovasular diseases, such as hypertension, chronic heart failure, AS, coronary heart disease (AMI and post-MI remodeling), cardiovasular hypertrophy and fibrosis, type I or type II diabetes mellitus( DM) and nephropathy , and OOH syndrome we named firstly, and other related diseases includes chronic renal disease, non-DM renal disease, IgA renal disease, etc., and cardiovascular events and cerebrovascular disease . Thus, RAS is also a specific target for above cardiovasular diseases. Pathophysiolofical mechanisms in RAS related cardiovascular diseases involved mainly in transforming growth factor beta 1 (TGFbeta1), peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPAR-gamma), microalbuminuria, urinary protein, haemodynamic effects and renoprotective role, etc. It is easy to understand that dual blockade of RAS is now a new strategy for cardiovasular diseases. Here, we introduced simply current angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI), eg. lisinopril and angiotensin II receptor blockers(ARB), eg. telmisartan, eprosartan, candesartan (table_). Main evidences of dual blockade are from two aspects, that is to say, animal experiments and clinical trials. Aslo, we compared the effect of dual blockade of RAS and monotherapy with ACEI on cardiovasular diseases, and both are generally safe and well tolerated. . Arguments focused on the benefial role of dual blockade of RAS to cardiovasular diseases, but we believed that prospects of dual blockade is great and more data on animal experiments and clinical trials are needed and should be encouraged. Definitely, to develop novel drugs of dual blockade of RAS for cardiovasular diseases is promising and waits for our work in future. Keywords : Dual Blockade, Renin-Angiotensin System, Treatment, Cardiovascular Diseases
个人分类: 生活点滴|3000 次阅读|0 个评论

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