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热度 1 zhangjiuqing 2019-5-7 11:08

青霉素的后半段故事 - 政府如何推动高质量科研成果商业化张九庆作为一个科学史爱好者，我比较熟悉青霉素的前半段故事： 1928 年，在伦敦圣玛丽医院工作的弗莱明，偶然发现了青霉素。这一发现的潜在价值在于，可能会诞生一种抗生素药物，用以减少因感染引起死亡的人数。直到 1938 年，在牛津大学工作的弗洛里、钱恩和其他同事读到弗莱明的研究报告后，才开始青霉素的分离和提纯， 1941 年他们证实青霉素作为一种药物，可从实验室引入临床病人的治疗中。因为青霉素的发现，弗莱明、弗洛里和钱恩三人获得了 1945 年的诺贝尔生理医学奖。前半段故事主要用来说明科学家如何做出一个伟大的科学发现，这个发现具有何种科学意义和潜在的社会价值。青霉素后半段涉及科研成果商品化、产业化的复杂过程，但在很长一段时间内被我忽略。我最近关注科研成果如何走出商业化的 “死亡谷”、政府在其中应扮演何种角色这类问题时，发现青霉素研发和生产作为一个典型案例，故事是非常精彩的。牛津大学研究团队面临进一步研发缺少经费的困境，但他们没有能在英国筹集到资金，便把希望寄托在美国人身上。弗洛里和合伙人之一希特利在 1941 年 7 月底进入美国，像推销员一样，拜访美国几家大的制药公司，劝说他们投资研制大规模生产青霉素工艺，但都被无情拒绝了。好在弗洛里在美国有相交多年的朋友理查兹，理查兹是美国科学研究与发展研究局所属医学研究委员会的负责人。科学研究与发展局是 1941 年联邦政府新成立的机构，其目标是调动美国的研发力量，用科技强化美军的作战能力。 1941 年 10 月，医学委员会通过了为弗洛里提供资本，整合多个机构的资源和信息，合作研究青霉素的议案。至此，美国联邦政府完全主导了青霉素大规模生产工艺的研发过程和新产品的采购使用。首先，政府 —研究机构—企业多方合作研发。科学研究与发展局主持了多场针对合作研究的会议，参加人包括局领导，医学委员会负责人，农业部所属联邦实验室首席专家，默克、辉瑞、施贵宝等医药公司的研究总监等，一开始搭建了合作研发的框架。其次，政府给予足够的研发资金和人员投入。科学研究与发展局、农业部为从事青霉素研发的相关实验室研发提供了持续不断的项目资金，实验室也因此得到更多的人力资源。包括 39 个实验室的至少 1000 名科学家（药物化学家、化学工程师、微生物学家、真菌学家等），组成了青霉素合作研究的庞大队伍。第三，军事需求促进了青霉素的大规模生产。 1942 年美国政府成立战时生产委员会，负责军需物资生产与分配。 1943 年 5 月委员会通过直接资助建造新生产车间、允许私人投资加速折旧等方式，协助企业提高青霉素产量， 1 年半之后生产商不仅能满足军事之需，而且也能向普通公众提供青霉素了。青霉素引发了一场 20 世纪的现代药物革命，它发现于英国，研发于美国，商业化于美国，最大受益者也是美国，美国公司由此走到了制药产业的前列。现在看来，美国联邦政府对青霉素在商品化初期的强力支持，在推动美国抗生素药物产业的快速发展进程中，起到了至关重要的作用。备注：本文为《中国科技论坛》 2019 年第 5 期卷首语

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Nat Commun: 用面包酵母生产青霉素

zhpd55 2017-5-8 14:19

Nat Commun : 用面包酵母生产青霉素诸平据物理学家组织网（ Phys.org ） 2017 年 5 月 4 日报道，英国伦敦帝国理工学院（ Imperial College London ）合成生物学与创新中心、生物工程系、 SynbiCITE 创新与知识中心（ SynbiCITE Innovation and Knowledge Centre ）的研究人员合作，利用面包房使用的酵母菌来制取青霉素分子。下面图片是来自维基百科的啤酒酵母菌 (Sacharomyces cerevisiae) 细胞的 DIC 显微镜观测结果。 Sacharomyces cerevisiae cells in DIC microscopy. Credit: Wikipedia. 来自英国伦敦帝国理工学院的合成生物学家已经对面包房使用的酵母进行了重组，利用重组酵母细胞生产非核糖体肽抗菌青霉素（ nonribosomal peptide antibiotic penicillin ）。实验室的实验结果显示 , 英国伦敦帝国理工学院的合成生物学家他们能够证明这种酵母对链球菌的细菌（ streptococcus bacteria ）抗菌性能。此项研究的作者 , 于 2017 年 5 月 4 日在《自然通讯》（ Nature Communications ）杂志网站上发表 —— Ali R. Awan , Benjamin A. Blount , David J. Bell , William M. Shaw , Jack C.H. Ho , Robert M. McKiernan , Tom Ellis . Biosynthesis of the Antibiotic Nonribosomal Peptide Penicillin in Baker’s Yeast （点击可以下载 bioRxiv 预印本文库论文） . Nature Communications , 2017, 8: 15202. doi: 10.1038/ncomms15202 （其实主要内容已经早在 2016 年 9 月 15 日就公布于 bioRxiv 预印本文库）。作者在《自然通讯》杂志发表的文章指出，他们的新方法表明使用这种生物学合成方法，可为新抗生素的有效发现另辟了一条蹊径。这将开启从非核糖体肽家族（ nonribosomal peptide family ）利用重新设计酵母细胞来开发新型抗生素和抗炎药物的可能性。非核糖体肽（ Nonribosomal peptides ）通常是由细菌和真菌产生的 , 是当今大多数抗生素形成的基础，而且制药公司一直在尝试用非核糖体肽来制造传统的抗生素。抗菌素耐药性的增加意味着需要使用基因工程技术从细菌和真菌当中来寻找新的抗生素。然而 , 基因工程对于可能具有抗菌属性的真菌和细菌也面临挑战，是因为科学家们缺乏合适的工具 , 而且菌类生长所需要特殊的条件，在实验室环境中也难以满足；但另一方面是面包酵母对于基因工程师来说则易于操作。科学家可以将细菌和真菌的 DNA 嵌入到酵母之中进行实验 , 为抗生素生产研究提供一个可行的新宿主。酵母合成生物学方法的崛起将允许研究人员制造和测试许多可以产生一个全新系列新抗生素的新型基因组合。不过 , 论文作者同时敏锐地指出 , 这项研究仍处于初级阶段。虽然这种方法的确有成功的希望 , 但是他们迄今为止只能少量生产非核糖体肽抗生素青霉素。需要做更多的研究 , 看看是否可以适应寻找其他化合物，而且可以达到商业化批量生产的水平。英国伦敦帝国理工学院（ Imperial College London ）合成生物学中心的汤姆 · 艾利斯博士（ Dr Tom Ellis ）解释说 :“ 人类对酵母的探索已经有数千年之久。从酿造啤酒到烘烤面包一直在拓展酵母的应用范围 , 最近将其应用制造像抗疟疾药物这样的化合物 , 酵母一直就是许多制作过程背后的微观主力（ microscopic workhorse ）。耐药超级细菌的出现已经使我们深深感到研究新型抗生素的紧迫感。我们的实验表明 , 酵母可以用于设计来生产一种众所周知的抗生素。此方法开辟了利用酵母探索大量未开发的非核糖体肽家族化合物宝藏，开发新一代抗生素和抗炎药的可能性。 ” 以前已经有科学家证明，他们能重新设计一种不同的酵母用来生产青霉素。然而 , 这种酵母与伦敦帝国理工学院的研究者使用的面包酵母相比，它难以理解即不服从于基因操作 , 因此 , 如果将其应用于生物学合成，开发新型抗生素的适应性不佳。在他们的实验中 , 研究小组使用了来自丝状真菌（ filamentous fungus ）的基因 , 非核糖体肽青霉素就是天然地由其而派生的。这些基因造成的酵母细胞经过两步生化反应过程生产非核糖体肽青霉素。首先是酵母细胞经过一个复杂的反应，形成非核糖体肽作为基础的 “ 骨架 ” 分子 , 然后由一组深一层的真菌酶对其进行修饰 , 将其转变成具有活性的抗生素。在实验过程中 , 研究团队发现他们不需要从酵母细胞内提取青霉素分子。相反 , 是酵母细胞将青霉素分子直接驱逐到溶液当中。这意味着此研究团队仅仅将此溶液添加到包含链球菌细菌（ streptococcus bacteria ）的培养皿中观察其有效性即可。在未来 , 这种方法可以极大地简化分子检测和生产过程。伦敦帝国理工学院生物工程系阿里 · 阿万博士（ Dr Ali Awan ） , 也是此项研究成果的合作者解释道 :“ 真菌产生有杀菌功效的青霉素的演变能力已经有数百万年之久，而我们科学家仅仅使用酵母的历史充其量也只有百年左右 , 但是现在 , 我们为了制得青霉素已经开发了改良酵母的蓝图 , 我们坚信可以进一步完善该方法，在未来将其用于创建新型药物。我们相信酵母可以成为未来新型微型加工厂（ mini-factories ） , 帮助我们尝试非核糖体肽家族的新化合物，开发能够逆转抗菌素耐药性的药物。 ” 伦敦帝国理工学院的研究团队目前正在寻找新的资金来源以及新的企业合作者，使他们的研究更上一层楼。艾利斯博士补充道 :“ 圣玛丽医院医学院（ St Mary's Hospital Medical School ）的亚历山大 · 弗莱明爵士（ Sir Alexander Fleming ）首次发现了青霉素 , 此学院现在也是伦敦帝国理工学院的一部分。弗莱明爵士当年就预测到在他发现青霉素之后，抗生素的耐药性也会随之进一步发展。我们希望以某种方式在弗莱明爵士遗产的基础上进行拓展研究 , 与企业界和学术界共同合作使用生物学合成技术开发下一代抗生素。 ” 更多信息请注意浏览原文： ncomms15202.pdf 。

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青霉素发现的偶然与必然

热度 7 自我源于思考 2016-8-5 09:10

青霉素发现的偶然与必然有科学史学家经过研究，指出弗莱明发现青霉素是由一系列偶然事件导致的。首先，在弗莱明的实验室下面楼层的同事正在用霉菌尝试研发治疗过敏的疫苗。而刚好一种霉菌污染了 Fleming 的实验室的一个葡萄球菌琼脂培养皿。其次，该霉菌是一种罕见的可产生大量青霉素的菌种。再次， Fleming 把培养皿放在他的工作台上而不是放在一个保温器当中，以确保细菌的生长。第四，当 Fleming 在七月底去度假，当时温度条件有利于霉菌生长。在这一个月，霉菌产生了足够的青霉素来杀死接触到的细菌。第五，在他度假过程中，气候条件发生变化，温度又允许葡萄球菌成长起来，于是出现了围绕霉菌生长而形成的葡萄球菌斑，但接近霉菌的细菌都被杀死了。于是，当弗莱明在 9 月 3 日回到实验室时，立即发现了这些菌斑，进一步的研究导致青霉素的发现。（ Drug Discovery A History ， Walter Sneader ， 289P ）需要指出的是，除了以上的偶然条件，还有一个必然条件：弗莱明曾研究并命名过溶菌酶。 1909 年， Laschtschenko 首次描述了鸡蛋清有一定的抗菌作用，其它科学家还发现在人的唾液里也有抗菌物。但直到 1922 年，才由英国细菌学家 Alexander Fleming 对溶菌酶进行了系统研究，并正式命名为 lysozyme 。 Fleming 有着坎坷的少年时代，他于 20 岁时才在做医生的兄长鼓励下学习医学。后来，虽然他取得了外科医师及独立开办诊所的资格，但在他参加的来福枪会朋友的说服下，转而从事细菌、免疫学工作，并在短时间内赢得了声誉。除了免疫接种、梅毒治疗方面的成绩， Fleming 还在一战中积极参加前线的求助工作，改正了以往伤口感染的处理方法。 1922 年， Fleming 用一个重感冒病人的鼻黏液处理一个细菌培养基，结果发现溶菌酶的抗细菌作用。虽然他后来从鸡蛋清中大量提出溶菌酶，但只对一部分致病性不强的细菌有效果，所以缺乏临床应用价值（ Fleming A (1922). On a remarkable bacteriolytic element found in tissues and secretions. Proceedings of the Royal Society B. 93 (653): 306 – 317. ）。所以，在弗莱明看到真菌周围形成的菌斑时，立即注意到了这是因为真菌分泌出了杀菌物质而引起的，并且这种杀菌物质效果远比溶菌酶要强，所以他必然要去研究这一未知的杀菌物质——青霉素。欢迎加入创新*探索QQ群： 333476536，一起交流创新思维和idea

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产黄青霉高产工业菌株的全基因组测序和分析

热度 1 junjim 2014-4-2 20:16

产黄青霉是生产青霉素的主要菌株，为丝状真菌。我们利用ABI3730等第一代和第二代测序仪，对华北制药集团的产黄青霉高产工业菌株（NCPC10086）进行全基因组从头测序，组装出32.3Mb高质量的基因组图谱，并进行基因预测和注释。接着将高产菌株的基因组与低产菌株Wisconsin54进行全基因组比对，发现了一些有趣的突变，详细情况请看： Genome sequencing of high-penicillin producing industrial strain of Penicillium chrysogenum 这是第一个公开发布全基因组序列的产黄青霉工业菌株，为广大的生物医学研究者提供大量宝贵的资料。希望大家在此基础之上挖掘出更好的故事，并且欢迎交流与合作。文章原文： 1471-2164-15-S1-S11.pdf

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读青霉素，观青蒿素，同感和痛感

twsliu 2013-11-17 20:08

阅读《读者》上转载的这篇文章，想到青蒿素，深有同感和痛感！你们呢？ 2013年11月17日留此。日期：2013-09-07 来源：新民晚报弗洛里与青霉素 John H. Lienhard（约翰·H·立恩哈德）文姜小龙译　　生物化学家玛丽·克林斯基写信告诉我一个关于青霉素的故事。在信中她提出一个我一直关心的主题：科学发明优先权是一个有缺陷的命题。科学探讨的宇宙万物，很多是在人类从洞穴中走出之前就已经存在。青霉素就是其中一例，因为它毕竟是从自然生物之中提炼出来的。　　我们可以用提出一系列问题的方式，来讨论青霉素发明优先权的争议。谁最早意识到它的存在？谁最先观察到它的疗效？谁首次将它分离出来？谁第一次生产它？谁首次人工合成它？你可以继续提出更多类似问题。　　法国科学家路易·巴斯德曾经意识到抗菌素可能存在。1924年一位名字叫波特的美国人观察到青霉素对微生物有抗菌作用。1929年苏格兰生物化学家亚历山大·弗莱明认为青霉素可能成为抗菌素，但是他却无法提炼出单纯青霉素，因此该项研究拖延到1930年代。　　而后年轻的澳大利亚病理学家霍华德·弗洛里对弗莱明的发现很感兴趣，开始研究抗菌剂，并且发现抗菌剂能轻易杀死实验区域中全部细菌。弗洛里意识到人类也许可以发明一种物质，当该物质进入人体内后，它能杀死某一类细菌。 1935年，英国牛冿大学聘用弗洛里，希望他能振兴其病理学院。弗洛里上任后，录用一批才华横溢的年轻人。1940年，他们发现从霉菌中分离出稳定青霉素的方法。当时第二次世界大战正在全面展开，弗洛里试图说服美国和英国国防部，共同资助及生产青霉素，但是他未能成功。　　不久一个意想不到的事件发生。弗莱明的一个朋友病重，因此弗莱明向弗洛里要一些青霉素。弗洛里慷慨解囊相助，将当时全世界仅有的青霉素，全部送给了弗莱明。弗莱明朋友服用该药后，奇迹般的康复。弗莱明立刻将此事告知媒体曝光，而后媒体聚焦于弗莱明，而不是弗洛里。　　此后，弗洛里团队只得到少量经费、仅够继续研发工作。他们从几千公升原料中，成功地提炼出第一支青霉素。该团队如何设计、生产青霉素则是二战中靠自力更生而成功的著名故事。1944年，盟军携带青霉素在法国诺曼底登陆。　　一年后，弗莱明、弗洛里及英国生物化学家恩斯特·伯利斯·柴恩为此荣获诺贝尔奖。但是至今我们仍旧争论，究竟该奖应该授予哪些人最为合理。是否应给予为此发明作出卓越贡献的一糸列科学家？也许应该从巴斯德，甚至从古希腊人希波克拉底开始？　　奖励的确有助于我们将注意力集中在人类美德与其卓越贡献。但是奖励却远不如历史更加真实、全面、有意义。历史一次又一次地告诫我们，创造来源于集体力量，不仅仅是个人所为。令人遗憾的是，像青霉素这样一项由一大批科学家多年不懈努力，而成就的伟大发明，诺贝尔奖却只能授予区区几个人。 http://xmwb.news365.com.cn/ygb/201309/t20130907_1524425.html

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[转载]转基因含青霉素当饭吃不可怕吗？

热度 1 sz1961sy 2012-11-10 15:06

光明网卫生频道专家·专栏环保生态转基因含青霉素当饭吃不可怕吗？ 2012-11-10 14:12:45 　来源：光明网卫生频道　吕永岩吕永岩（资料图）鼓动转基因作物产业化的人又发了一篇奇文：拿青霉素说事。说：“当初弗莱明意外发现被青霉污染的培养基里，连毒性极其强悍的金黄色葡萄球菌都被青霉菌杀死了，于是从青霉菌里提炼出青霉素，用来杀菌。这技术如果是现在才发明，我基本肯定这些反对转基因的斗士们又要激动得浑身哆嗦，要发起一场抵抗青霉素的运动了。因为，这难道还需要讨论还需要证明吗？霉菌！这么丑恶的散发着恶臭的毒物，它能像化尸粉一样把一颗柑橘化成黄水，它能把极毒的金黄色葡萄球菌都杀死，那它当然也能杀死人！” 青霉素等同转基因粮食、转基因主食。这就是这位先生似哥伦布一般的新发现，新立论。这位先生洋洋洒洒，东诌西扯，颇为得意，但他显然有意忽略了：第一，青霉素是药，不是粮食。药不是所有的人都必须使用的，而粮食却是所有的人都必须食用的。药是需要经过严格检测才能应用的，而转基因粮食却从来没有经过药物那样的检测。如果转基因粮食等同青霉素，那按照检验青霉素的标准检验一下转基因粮食行不行？譬如像法国那样，搞一次730天实验行不行？如果有人敢这样做，美国孟山都及其方舟子不搞死你才怪。他们敢把转基因粮食等同药物来检验吗？其次，说青霉素“无害”，这又是睁着眼睛说瞎话。看一下这个基本常识： “青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%～10% ，为皮肤反应，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对该品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性（如引起抽搐、昏迷等）。” “使用该品必须先做皮内试验。”“皮试本身也有一定的危险性，约有25%的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时，也需重作皮试。干粉剂可保存多年不失效，但注射液、皮试液均不稳定，以新鲜配制为佳。而且对于自肾排泄，肾功能不良者，剂量应适当调整。此外，局部应用致敏机会多，且细菌易产生抗药性，故不提倡。” 就是说，青霉素可导致过敏，过敏可导致死亡。即使不过敏，长期使用也会导致中枢神经系统中毒，导致肝肾损害，产生抗药性，使人体抵御病毒病菌的能力下降。这就引发了一系列令人不安的疑问： 1、转基因粮食含有等同青霉素基因之后，那么食用的人是不是都要像使用青霉素那样事先进行过敏试验？这个实验由谁来做？有人提示要做这样的实验吗？ 2、易过敏的人，食用含有等同青霉素基因粮食是不是要准备抗过敏药物及相应的抢救措施？转基因专家发明出抗转基因食物的过敏药物了吗？ 3、青霉素过敏死亡，医院要承担责任。公众食用含有青霉素转基因食物之后，一旦像青霉素那样过敏死亡，谁承担责任？转基因作物研发者或生产者能承担责任吗？ 4、长期服用青霉素会导致中枢神经系统中毒，导致肝肾损害，食用含有青霉素转基因粮食等同青霉素，岂不等于承认了也会导致中枢神经系统中毒？导致肝肾损害？青霉素有病使用，没病可以不使用。但人不吃饭行吗？中国的粮食作物都转了食用含有青霉素基因，人们就得整天吃，也就是相当一天三顿加上青霉素，这是安全的吗？ 5、青霉素长期服用会产生抗药性，会导致无药可医的超级细菌感染。长期食用含有青霉素转基因粮食，岂不是也会像青霉素那样导致超级细菌感染，这样下去，人还有活路吗？谁能为长期食用转基因粮食使人体产生抗药性的后果负责？上述转基因先生长篇大论，以为拿出一个含有青霉素转基因，就能把所有质疑转基因作物产业化的理由驳倒，其实这只能暴露出转基因专家的反科学，反常识。暴露出他们的强词夺理，急功近利，利令智昏。只能搬起石头砸自己的脚。点此进入：吕永岩专家专栏免责声明：本文是作者在光明网卫生频道原创专栏内容，其原创性以及文中陈述文字和内容未经本站证实，对本文以及其中全部或者部分内容、文字的真实性、完整性、及时性本站不作任何保证或承诺，请读者仅作参考，并请自行核实相关内容。 http://health.gmw.cn/2012-11/10/content_5635119.htm 相关报道： · 可怕的“植物转基因及相关技术服务”垃圾邮件广告 · 综述转基因作物的不确定性研究问题

个人分类: 转基因食品疑云|244 次阅读|1 个评论

蚍蜉也凶狠

热度 3 liaoxiaolin 2012-8-13 06:52

2010年7月10号上午10点左右，我和实验室的同学在野外采样，突然右手相继遭遇一前一后两阵刺痛，凭经验知道是被蚂蚁咬，于是本能的挠，和平常一样手指会发酵一样肿起来。但是这次有点不同，手指的痒痛很快牵动全身的搔痒，脸开始红热。奇痒难耐，只好叫一起采样的Cassandra过来帮我看看，我的脸开始肿起来，她立马报告老师。因为我之前有青霉素过敏导致的红肿，心里清楚应该只是过敏症状，很淡定。但是老师很紧张，再加上Cassandra夸张地形容（她说我当时的厚度是平常的两倍），老师决定停止采样，所有人（加上我共四人）带我返回并紧急联系基地中心。当时我们所到的样地隔出发点约有半个小时的路程，老师一路上让我平静呼吸，并用毛巾蘸上水让我保持身体温度不要过高。当我们到达出发点时，基地人员到达，简单的对我进行体检，可能是环境过高加上剧烈运动，毒素随血液蔓延很快，我的双腿也都是一片片的红丘疹。呼吸心跳血压都正常，但为了安全，基地人员打电话叫来急救车，我第一次因为两只蚂蚁被抬上急救车。接下去的急救措施比较厉害，用蒸馏水稀释我体内的蚁毒，我的身体由发酵的包子变成了紫色的的皮包骨（我的血液被抽出，蒸馏水被注入）。后来又给我注射了一些药剂我就渐渐听不见看不见了。在急救室呆了很长时间，插着心电图之类的仪器，一直等到医生允许离开。那次事件后，每次出野外我必须带上急救药品，出现类似情况，可以立即向大腿处扎针，避免生命的危险。 2012年8月11日早晨上午10点左右，我站在一棵树下照相，脚上一阵刺痛，我很有经验地俯身乱捏一阵，仔细看时它已被我弄得粉身碎骨了。也许脚离心脏比较远，加上温度不高，反应不是很剧烈；但是我的脚踝处还是很快的出现红丘状。第二天我的脚部开始肿起。你一定以为我是小题大做或者我的体质太过敏感，平常看到的那么丁点大的蚂蚁，怎么可能造成这么大的伤害？其实咬我的蚂蚁不是普通的蚂蚁，而是个体比较大的火蚂蚁（fire ant) ，他们的蚁巢很容易辨别，就是一个拱起的小土丘。“当蚁丘受到破坏时，入侵红火蚁将异常愤怒。其可用后腹部的尾刺进攻入侵者，一般被蛰刺后次日会有水疱出现。”我采样和照相的时候就不小心踩到了他们的巢穴，导致他们愤怒的攻击。到网上搜索的时候，发现受火蚁之毒的并不只有我一个，被急救的也大有人在。下面是从网上搜到的 ” 遭火蚁叮咬的基本症状当蚁巢受到外力干扰时，红入侵火蚁会迅速的攻击入侵者，工蚁会以大颚紧咬着皮肤，且利用其无倒钩的螫针连续针刺 7至 8次，将毒囊中大量的毒液注入 1.灼热与痒的感觉：毒液中有高浓度的毒性物质，立即会引发剧烈的灼热感，此种灼热与痒的感觉将持续 1小时以上。 2.形成水泡状： 4小时后在被螫处将会形成水泡状，此白色脓泡将会持续许多天，大部分的人会在10天左右便可以复原，但通常会留下一些疤痕。遭入侵红火蚁叮咬后的基本处理步骤 1.先将被叮咬的部分进行冰敷的处理，并以肥皂与清水清洗被叮咬的患部。 2.一般可以使用含类固醇的外敷药膏或是口服抗组织胺药剂来缓解搔痒与肿胀的症状，但尽量于医生诊断指示下使用上述药剂。 3.在被火蚁叮咬后有较特殊的生理反应(如全身性搔痒、荨麻疹、脸部躁红肿胀、呼吸困难、胸痛、心跳加快等症状时)，必须尽快找专业皮肤科或过敏专科医师就诊。若是本身便是患有过敏病史的人被火蚁叮咬，需紧急求助于过敏症专科医师。“ 我要试试肥皂洗衣粉疗了。 ************** “蚍蜉撼大树”，”蚂蚁吃大象“，越小的生物，他们的威力往往是我们无法想象的。

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2011-32读者之声

kejidaobao 2011-12-9 15:21

实验观察很重要实验观察是现代自然科学非常重要的内容。可以说，在研究工作中培养成良好的观察习惯比学术知识本身重要的多，或者说科学研究中观察的意义要远远超过文献知识。我在这里简单谈谈关于实验观察的看法。观察者自身有可能影响观察结果。观察者是一个参与试验的个体，对观察对象是否能从客观上记录是一个问题，是否能观察到客观信息是另一个问题。对同样一个观察对象，经过系统培训的观察者与没有经过培训的观察者，获得的信息是完全不同的。哪怕是同一个观察者，观察同样一个试验现象，也可能因为观察者个人的情绪和生理因素而发生改变。这方面的故事有许多，例如在弗来明发现青霉素前已经有许多人观察到这个现象，只不过他们没有重视这个观察结果的重要性而已。利用实验设计可排除某些主观影响。除了观察过程需要认真和仔细以外，也应该在实验设计方面尽量排除主观因素，例如我们设计各种对照试验，采取双盲对照，让不同的观察者参与观察，尽量不让观察者了解具体分组等。关于对照试验，我想到关于氢气生物学效应方面的研究。2007年，医学界发现呼吸少量氢气30分钟就可以治疗脑和肝等组织缺血再灌注损伤。而早在10年前，全世界许多实验室都采用一种测定组织血流的方法，叫氢气清除法。具体方法是让动物先呼吸含一定氢气浓度的空气，等一段时间后，体内氢气浓度逐渐增加并达到饱和（最大浓度）。例如可呼吸含10%氢气的空气10—30分钟，然后用预先放置好的氢气电极连续检测组织氢气水平，通过分析组织中氢气浓度的下降速度来间接反应血流速度。由于操作简单，氢气清除法测定血流在各类组织缺血再灌注损伤研究中被广泛使用。在查阅相关资料时，我注意到10多年前人们使用的这种氢气清除法血流测定技术，根据理论计算，使用这个技术过程中，作为检测介质的氢气在组织中的浓度就可以达到理想的组织损伤治疗效果。非常可惜的是，这许多年间，并没有任何人注意到存在这样的效果。大概所有使用这个技术的研究者都认为，氢气绝对不可能对组织缺血具有任何作用，因此都自然省略或忽视了“多余”的对照观察。如果这个阶段曾经有个细心的研究者，只要简单计算一下，也许氢气治疗疾病这个重要现象早就被发现了。这不能不说是一个遗憾，相信在科学历史上有更多类似这样的遗憾。轻视直接观察是目前许多科研人员的一个严重问题。我们平时阅读的文献都是经过整理和统计学分析的“理想”结果，而观察到的数据是原始的，有时显得很粗糙，但有许多重要线索可能就掩藏在原始观察结果中，只有那些具有敏感直觉的观察者才会从直接观察数据中捕捉到重要线索。许多人觉得实验是研究生和技术员的工作，导师或老板是负责设计和指导的，这恰好说明他们对直接观察、直接参与具体实验对科研工作的重要性认识不够。长时间远离一线工作对实验数据的合理分析及实验设计的提出都是非常不利的。 ——上海第二军医大学潜水医学教研室教授孙学军 “研究生如何夯实成功科研生涯的基础”的积极心理调节作用《科技导报》“主编心语”栏目曾连载的“研究生如何夯实成功科研生涯的基础”，从日常科研生活的各个方面对研究生提出了许多实用的建议，其中值得我们学习的内容很难用三言两语概括。在此，我仅想针对文中关于压力与紧张情绪的心理学指导进行简单评述。心理学自成为一门独立学科起，主要面临三项任务：第一是治疗人的精神或心理疾病；第二是使普通人的生活更快乐、更具创造力；第三是对极少数天才儿童进行识别和训练。二战后心理学的发展更趋于治愈战争带来的心灵创伤，治疗或缓解心理疾病。在这种取向下，心理学家把重心放到了从负向、病理的角度来研究心理问题上，以医生治疗病人身体疾病的模式来对待人的心理问题。心理学演变成了一种“矫治”或“修补”式的“类医学”，其焦点集中于测评并治愈个人心理疾病，这种心理学就是我们目前所说的传统主流心理学。在这种“来访者即问题学生”的观念下，实施心理健康教育的教师们与学生之间关系的一开始就是不平等的，使得心理健康教育工作中理想的、平等的主客体关系在实际工作中难以建立，给研究生的心理指导工作造成了困难。目前造成研究生心理问题的根源主要包括学业和就业两方面。“研究生如何夯实成功科研生涯的基础”的作者以一种积极向上的乐观态度，针对性地提供了行之有效的化解方法，其中最为核心的4个字便是“时间管理”——教导学生通过合理有效的时间管理，将造成压力的种种事宜循序渐进地解决，让压力得到缓慢的释放。这与积极心理学中“心理学不仅仅应对损伤、缺陷和伤害进行研究，也应对力量和优秀品质进行研究”的概念不谋而合。文中强调时间管理的重要性，一方面指导研究生应对课题的整体进展有总体上的把握，在课题中有所选择的安排好实验，将精力集中在与课题相关度最大的工作上；另一方面指出了在合理的课题总体把握基础上，脚踏实地将工作安排有效地组织与管理起来，将繁琐的工作逐一完成，逐步并最终实现压力的释放。文章还从选择导师的章节开始，一直到最后部分的研究合作，都多处涉及到了如何去和科技共同体的同事们交往。这将是研究生就业过程中所拥有的重要资源。通过在科技共同体的认可，可以大大减少研究生在走上工作岗位时所面临的知识层面的障碍，使他们获得更多和本专业相关的工作机会，又可以使国家在培养研究生时所投入的人力、物力资源得到更好的利用， ——北京理工大学应用化学博士研究生王黎（责任编辑秦政，张杰青）

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新药发现史话（八）(Brief History Of Drug Discovery)

热度 1 自我源于思考 2011-11-30 10:14

《新药发现史话》系列文章为原创，禁止转载。如引用文中观点请注明。欢迎大家交流、批评！ —— 彭雷 11 、青霉素 1909 年， Laschtschenko 首次描述了鸡蛋清中的溶菌酶，其它科学家还发现在人的唾液里也有这种物质。但它的作用直到 1922 年才为弗莱明 (Alexander Fleming 1881 – 1955 年 ) 发现。英国细菌学家弗莱明有着坎坷的少年时代，他于 20 岁时才在做医生的兄长鼓励下学习医学。后来，虽然他取得了外科医师及独立开办诊所的资格，但在他参加的来福枪会朋友的说服下，转而从事细菌、免疫学工作，并在短时间内赢得了声誉。除了免疫接种、梅毒治疗方面的成绩，弗莱明还在一战中积极参加前线的求助工作，改正了以往伤口感染的处理方法。 1922 年，弗莱明用一个重感冒病人的鼻黏液处理一个细菌培养基，结果发现溶菌酶的抗细菌作用。 1928 年 8 月，弗莱明计划与家人一起外出度假，他在出发前把所有葡萄球菌培养基放到了实验室的一个架子上。当弗莱明于 9 月 3 日回到实验室后，他注意到被污染的一个培养基上污染了真菌，并且真菌周边的葡萄球菌被杀灭了。他立即兴奋地把这一结果展示给同事 Merlin Price 看，后者提醒他：“这和你发现溶菌酶抗菌类似。” 于是弗莱明在一个干净的培养基上接种上这种真菌，随后他发现，不仅这种青霉菌具有强烈的杀菌作用，而且就连黄色的培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他称之为青霉素（ penicillin ）。并且，即使这种物质被稀释一千倍，也能保持原来的杀菌力。 1929 年 2 月 13 日，弗莱明向伦敦医学院俱乐部提交了一份关于青霉素的论文。在这篇文章中，他阐明了青霉素的强大抑菌作用、安全性和应用前景。但在当时的技术条件下，即使对于专门的生化学家来说，提取青霉素也是一个重大的难题。因为当时提取的青霉素杂质较多，性质不稳定，疗效不太显著。 20 世纪 30 年代，澳大利亚出生的病理学教授霍华德·弗洛里、厄思斯特·钱恩组织了一大批人专门研究了溶菌酶的效能，再次发现了真菌的抗菌作用，于是决定重点研究抗菌物质，美国洛克菲勒基金会提供了这项资助。 1939 年钱恩等人在检索文献时，意外地发现了弗莱明 10 年前发表的关于青霉素的文章。他们当机立断，立刻把全部工作转到对青霉素的专门研究上来。到了 1939 年底，钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末，并把它提纯为药剂。实验结果证明，这些黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比最厉害的磺胺类药物还大 9 倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。 1940 年 8 月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在《柳叶刀》杂志上。弗莱明看到了钱恩和弗洛里的报告，立刻动身赶到牛津会见这两个人。并把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里。但他们的工作在很多国家，得不到帮助所以很难开展，只得到美国寻求研究资助。 1941 年 12 月美国军方宣布把青霉素列为优先制造的军需品。随后人们发现了一种来源广泛又非常便宜的营养液。又在皮奥里亚的一家杂货店里腐烂的罗马甜瓜中，找到了一种叫做金菌青霉素青霉菌。利用这个菌种，科学家们培养出一种产量更高的霉菌突变种。当时为了大规模培养真菌，还发明了一种有两层楼高的巨大的容罐，里面装上 2 万 5 千加仑营养汤，用巨大的搅棒在罐中不停地搅拌，使纯净的空气源源不断地通过容器内的营养汤。这样，霉菌就不仅仅生长在营养汤的表面，而且也可以在全部营养汤内部生长。有了这三个方面的突破，青霉素的产量一下子提高了。有 11 家美国药厂参与了青霉素的开发工作，其中就包括默克公司。由于这项工作对拯救士兵的生命如此重要，所以它由战时生产部直接领导。这些措施对于青霉素生产率的提高是极为明显的， 1943 年的青霉素价格还是 20 美元一剂，到了 1946 年，其价格已经跌至 0.55 美元一剂。二次大战后，美国成为了世界制药工业的领导，到 1940 年代末，美国生产世界几乎一半的药品，在药品国际贸易中占 1/3 强。附：南京农业大学校长、中国微生物学家和农业教育家樊庆笙教授（ 1911 － 1998 ）于 1940 年赴美留学。 1944 年 1 月，他随身带着刚在美国问世不久的三试管盘尼西林菌种，经印度沿驼峰路线飞越喜马拉雅山回到了中国。 1944 年他在昆明西山极简陋的条件下，与朱既明合作，制造出中国第一批 5 万单位一瓶的盘尼西林制剂，并由他审定了中国学名——青霉素。 1951 年 10 月，上海药物所在国内首先合成了青霉素 G 钾盐结晶，并指导华东制药公司成功生产出青霉素。

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四川：“天府之国”真的成了”缺粮大省！

热度 4 yangsk 2011-9-25 18:24

我在2011-6-11的博文《四川制药股份有限公司（四川制药，简称）为何接近崩溃？！》，提及老牌的“四川制药厂”在全国产业结构调整及转变生产方式的潮流中落伍了，数十年一贯制生产青霉素工业盐，除了为国家争得一个“我国青霉素工业盐产量世界第一”的虚名外，对“四川制药”这一企业并没有任何司实际好处。再结合2011-9-21《成都商报》63版载：四川省“2010年粮食总产量3223万吨，......饲料和加工用粮等也从省外调进1142万吨”的现实，“天府之国”已经成为“缺粮大户，难道不应该引起警觉吗？故“四川制药”应该有紧迫感，不走科技创新之路，即调整产业结构转变生产方式是没有出路的。因为青霉素工业盐的工业发酵生产制造成本高度取决于由淀粉质粮食原料可发酵糖（葡萄糖）的消耗成本的，要靠“加工用粮等也从省外调进”来发展抗生素的生物制造产业是没有出路的，也包括乐山的长征制药在内，都应该引起充分的注意，即四川已经成为“缺粮大省”。这一现实给固守传统生物工业，也即是在国内也无核心竞争力的产业发展敲起了警锺，尤其是经济全球化的今天尤其如此！给我感受深刻的印象是在本年8月13日在南京由中国高科技产业化研究会召开的“全国氨基酸研究开发研讨会”上，当我做完“生物制造：对发展我国氨基酸产业经济之我见”的报告后，一位日本味之素公司的工程师与我交流沟通时，它谈及成都的川化味之素公司，国内首家最早万吨级生产饲用级赖氨酸合资企业，宣告破产的主要原因是四川的淀粉价格高，与北方比较成本无竞争力。这就是全球先进氨基酸企业的观点。至少说明90年代中期，作为产粮大省的四川在日本味之素公司的眼里还是有利可图的，所谓的“双赢”。但如今已经时过境迁，四川的工业生物技术如何发展（也称白色生物技术），的确费思量；且“中粮布局西南......包含有”饲料，生化等“的内容，我们当拭目以待。

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弗来明发明青霉素，中国人发明肖氏弧。

热度 9 fs007 2011-4-24 02:52

兼答方舟子是谁发明了肖氏反射弧手术。良知（此为匿名作者首发原创文章，允许自由转载，但不得剽窃抄袭，谢绝非特异性引用）众所周知，弗来明因发明青霉素而获得了诺贝尔奖，他不是第一個也不是唯一一个研究青霉素的学者。在1928年弗来明发明青霉素之前，几乎每年都有很多的科学家前赴后继做这项研究工作并已经提出了青霉素这个名称。那么为什么弗来明为此得了诺贝尔奖，是因为他在青霉素研究领域的卓越贡献。那么是谁发明了肖氏反射弧手术呢？肖传国曾在他1994年的一篇综述中提到这一手术最初是由一位外国医生于1907年提出的。方舟子据此极力否认肖传国对肖氏弧的贡献。不错，此手术最早是在1907年由一外国医生提出的，但若不是肖在他的综述中引用了1907年的文章，方的同伙---一群门外汉怎么会知道1907年的那篇文章呢？全世界的泌尿外科专家、教授出于公心，都实事求是地承认肖氏反射弧手术是由一位“外国人”----也就是中国的肖传国发明的。他们不争功不邀赏，因为他们有共同的崇高目标，也就是解除病人的痛苦，救病人出苦海。而方舟子、羽矢一伙硬要抵毁肖传国对肖氏弧手术的贡献。他们一会说这个方法无效，既然无效，为什么又要在意是谁发明了肖氏反射弧手术呢? 他们一会又说国际泌尿外科专家们承认肖传国发明了手术是因为他们与肖传国有共同的利益。不错，这些世界各国的专家教授们都找肖传国来学习这项技术，是为了他们的共同利益----救死扶伤、治病救人。而方舟子一伙怀着不可告人的目的，抵毁污蔑肖传国，就是因为肖传国在十年前打了方舟子的假。当年肖传国他们都支持方少侠打假，以净化中国的学术环境。可是方舟子一方面揭露别人抄袭，一方面自己又大肆抄袭贼喊捉贼。当肖传国以“昏教授”的名义规劝方舟子不要以打假之名来营私，方舟子污辱“昏教授”是弱智。肖传国就以实名向《科学》杂志举报了方舟子的抄袭，并声称为“昏教授”所为。尽管任何一位懂英文的人都能看出方舟子抄袭的事实铁证如山，但《科学》杂志请人将方舟子的中文文章再转译为英文，与《科学》杂志原来所发表的英文一对照，认为两者不完全一样（本来就不可能完全一样），让方舟子逃过一劫。但方舟子从此怀恨在心，号召他的追随者一定要找出“昏教授”其人。当他查出“昏教授”是肖传国时，就对肖传国展开了疯狂的报复，仅方舟子本人就以“水中划”的名义发表了几十篇嘲笑诋毁肖传国的文章. 方舟子和他所豢养的羽矢，全方位的攻击、抵毁、污蔑肖传国，看得我眼花缭乱，不明白他们为什么这么做，使我不禁怀疑他们的动机，究竟要达到什么目的。当国外的专家发表文章证明了肖氏弧有效时，方舟子及其同伙编造谎言：“研究表明，先天性脊柱裂一旦发生尿失禁，有12％的患者会（自行）恢复正常”。按照方舟子及其同伙的逻辑，凡是成功的病例，都是病患自行恢复的。一年多前，彭剑曾经声称，肖氏手术的失败率为73%，成功率仅为27%。当有识之士提出肖传国治疗的是顽疾，是不治之症，能有10%的成功率就算是成功了。为了彻底的抵毁肖传国，彭剑等人又改口，称肖氏手术的治愈率改为0。最近方舟子及其同伙又指鹿为马，声称找到了三百例肖氏手术患者，手术结果均完全无效，无一例成功。按照方舟子当初编造的谎言，这三百名接受过肖氏手术的患者中，本应当会有三十六人（自行）恢复正常。可是这12% 会（自行）恢复正常的患者，现在又到哪里去了？方舟子及其同伙在编造这三百个病例谎言的时候，大概忘记了他们编造的谎言“研究表明，先天性脊柱裂一旦发生尿失禁，有12％的患者会（自行）恢复正常”。如果这成功的病例是在中国，那么方舟子、彭剑等人就会让他人间蒸发，他们也就用不着编造这12%的（自行）恢复率来抵毁肖传国，也就更用不着现在必须想办法用第三个谎言来自圆其说，掩盖他们的自相矛盾。是方舟子的矛尖利，还是其同伙的盾坚硬？按照方舟子的观点，中国人什么发明都不会有. 指南针属于希腊，造纸术属于埃及，火药属于罗马，活字印刷属于印度，连黄道婆的纺车也得送人。如果能够搬动长城，他也一定会引经据典说长城是从加州到科罗拉多州，而不是从山海关到嘉裕关。好像中国上下五千年，就出了一个伟大的方舟子。方舟子及其同伙说肖传国在他的文章中都刻意不提1907年那位外国医生，而只提他自己为什么要做这个工作。笔者觉得没有必要每次都提1907年那位医生。就好像一个电视剧的主题是讲中国的改革开放，是否都要从夏商周谈起，春秋战国，秦汉南北朝，唐宋元明清; 辛亥革命，中华民国，军阀混战，北伐战争，十年内战，抗日战争，解放战争; 新中国建立，三反五反，文化大革命等等，这才谈到改革开放？每部剧目、每篇文章都必须如此循环往返，有此必要吗？世界知名的泌尿外科专家们邀请肖传国去传经讲学，或者亲自来中国向肖传国求教，足以说明肖氏手术的水平和价值。请注意，邀请肖传国的是世界上知名的专家，不是一群门外汉，他们出于公心承认中国人发明了肖氏反射弧。而方舟子及其一伙却出于报复的私心否认中国人发明肖氏弧的事实。

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[转载]青霉素的发现

qhnnd 2011-2-27 16:31

1935 年，当德国的杜马克在英国皇家学会报告他们发现的磺胺药物的研究工作时，在听众中有一位长着一头灰发的微生物学家，名叫弗莱明（ Alexander Fleming ， 1881 — 1955 ）。他那时已经发现了一种比磺胺类药物更好的抗生素——青霉素，只是当时医药界的兴奋点都集中在磺胺类药物上面，而未引起注意。弗莱明发现青霉素是偶然的，但含有必然的因素。弗莱明是苏格兰人， 1906 年毕业于英国的圣玛丽医学院，曾作为医官服役于前线。他看到大批的战士死于伤口感染，便下决心寻找能够抑制伤口感染的药物。战后他回到圣玛丽医院工作， 1922 年他发现，人的眼泪和唾液中有一种能杀灭细菌的物质，他称之为溶菌酶。从此便集中精力研究溶菌酶对各种细菌的作用，以便用于伤口的消毒。他用琼脂平皿培养各种细菌，在接种细菌时打开平皿的盖，空气中的霉菌就可能落到平皿内，特别是弗莱明实验室的楼下是培养霉菌的，用于制作对过敏症有效的疫苗，落入霉菌的机会就更多了。 1928 年 6 月，弗莱明和助手在接种完细菌后就开始休假，他们没有把培养皿放在 37 ℃ 的温箱中，而是放在了实验台上。事有凑巧，那几天的气温较低，适合于霉素的生长，于是落入的一种青霉菌便生长成绿色的菌落，而接种的葡萄球菌和其他的细菌没有生长。几天以后，气温升高，细菌开始生长，但青霉菌周围的葡萄球菌受到抑制没有生长，刚好与平皿其他部分生长旺盛的葡萄球菌的菌落形成鲜明的对照。 9 月 3 日弗莱明和助手回来以后，助手看到平皿被霉菌污染就要把它们处理掉，重新开始实验。可是弗莱明一眼就看见了这个平皿中，长着大的绿色菌落的周围没有生长白色的葡萄球菌，而远一些的地方白色菌落茂密。他感到很奇怪，就把它拍了照片，并取出了一点青霉菌，用甲醛蒸气处理，以便保存。起初弗莱明认为绿色的青霉菌产生了溶菌酶，把周围的细菌溶解了。他让助手把这种青霉菌（取出的那一点点）继续培养，使菌种进一步纯化，然后大量地培养，以便分离溶菌酶，研究它的使用方法。他给这种“溶菌酶”命名为青霉素。两名助手设计了扁平的玻璃瓶子，使用液体培养基，将瓶子平放着，以便培养基接触空气的面积大一些（青霉菌生长需要氧气）。待青霉菌生长多了以后，他们做了试验，证明被称为青霉素的物质是在溶液里而不是在菌落里。于是他们把霉菌滤掉，把滤液调成微酸性，在 40 ℃ 减压浓缩。这是因为他们发现，若在微碱性或高温下，青霉素都会被破坏。待浓缩为粘稠状液体后加入酒精，便出现很多的沉淀。经过试验证明，酒精溶液的杀菌作用很强，而沉淀无效。因为溶菌酶是蛋白质，而蛋白质是可以被酒精沉淀出来的，这样就排除了有效成分是溶菌酶的可能性。可是他们发现酒精溶液的杀菌作用逐渐地减弱，几周后就完全消失了，说明这种溶于酒精的物质很不稳定。这使弗莱明感到气馁，因为不大可能用它做治疗药物。于是 1929 年，弗莱明发表了一篇文章，指出青霉菌可以产生一种有杀菌作用的青霉素。此后，弗莱明虽然仍继续研究青霉素的分离和性质等问题，但没有明显的进展，因为当时的化学手段，还没有发展到足以解决青霉素结构问题的程度。出乎意料的是弗莱明的文章并未引起医药界的注意，其原因大概是当时大家的注意力集中在寻找化学合成的杀菌剂方面，认为青霉素没有实用的意义。青霉素研究的搁浅，为磺胺类药物的发展提供了条件。牛津的一所病理学院主任，澳大利亚籍的弗洛瑞（ Howard Florey ）对溶菌酶很感兴趣，在这方面进行了广泛的研究。 1938 年的夏天，他的助手，一名从希特勒德国逃出的青年犹太难民钱恩（ Ernst Chain ），在文献中发现了 1929 年弗莱明发表的关于青霉素的文章，经弗洛瑞同意，他决定对青霉素进行深入的研究。钱恩发现，青霉素可以用有机溶剂（乙醚）从霉菌的培养液中提取出来。从这种性质看，他感到青霉素不大可能是一种酶，而是小分子化合物（酶通常是蛋白质，是由许多种氨基酸形成的有机大分子，它们不可能溶解于像乙醚这样的有机溶剂中）。但他也遇到了同样的麻烦，青霉素的性质很不稳定，不容易从溶液中得到。但这并没有使他气馁，而是更引起了他的研究兴趣。第二次世界大战爆发后，需要大量和多种的杀菌消炎药物，特别是在有脓血存在下仍有杀菌作用的药物，而磺胺类药物在这种情况下是无效的。青霉素在有脓血存在下，仍有杀菌作用，因此它成为深入研究的对象。钱恩从医学研究委员会和洛克菲勒基金会得到资助。在弗洛瑞的指导下，整个病理学院都投入到对青霉素的研究中，使研究的步伐加快了。为了能得到更多的青霉素，他们加大了培养量，并用圆柱形的大瓶子进行培养。然而结果是，青霉素的生成量并没有增加多少。后来，他们发现培养液在 1.5 cm 的深度时，青霉素的生成量最多，培养液太深反而不行，因为青霉菌的生长需要氧气。这样他们就把瓶子横放着来培养，可是瓶子是圆柱形的，横放着要滚动，同时这种圆柱形的瓶子，放 1.5 cm 深的培养液，有效体积太小了，于是又改成扁平的瓶子。最后，他们设计了一种陶瓷的、像医院病人在病床上使用的便盆样子的培养器皿。钱恩等人在研究中发现，可以用极弱的碱性水溶液将青霉素从乙醚溶液中提取出来。这样，就可以用比乙醚液体积小得多的微碱性水溶液把青霉素从乙醚液中提取出来，达到浓缩的目的。他们设计了机械的逆流提取设备，那是一根比较粗的、两端密封的玻璃管，在两端各有两个侧管，让经过滤除青霉菌并酸化后的培养液从玻璃管上端的一个侧管向下流，同时让乙醚自玻璃管下端的一个侧管向上流动，两种液体在玻璃管中混合。因为乙醚的相对密度比水轻许多，所以青霉素被乙醚提取后，便随乙醚液从玻璃管上端的另一侧管流出来。然后还是用这种设备，让微碱性的水溶液从玻璃管上端的一个侧管向下流，同时让提取了青霉素的乙醚液从玻璃管下端的一个侧管向上流。这样青霉素就从乙醚中转移到微碱性的水溶液中。但是，钱恩等人没有办法把极不稳定的青霉素从水溶液中分离出来。后来他试用了 1935 年瑞典人发明的冷冻干燥法。此法是将水溶液在低温下冷冻结冰，然后在冷冻及高真空下使水在固体状态下升华，溶液中的固体就剩余在容器中。这样他们就把微碱性青霉素水溶液浓缩为棕色粉末。青霉素在非常低的温度下，没有被分解破坏。他们对这种棕色粉末的效价进行测定， 1mg 棕色粉末相当于 5 个牛津单位（这是他们自己制定的效价单位。他们把 1mL 培养液中的青霉素用链球菌①做试验，把对它的抑菌能力定为 1 个牛津单位）。到 1940 年 3 月，他们一共得到了 100mg 棕色粉末，弗洛瑞用这些样品做了药理和毒性试验。他孤注一掷地把这 100mg 棕色粉末分成两份，注射到两只正常小白鼠体内，没有发现任何反应，说明这棕色粉末没有毒性。 1940 年 5 月 25 日上午 11 点，弗洛瑞又得到钱恩等人分离出的 100 mg 棕色固体。他用 8 只小鼠做实验，先在这些小鼠体内注射进致死量的链球菌。 1 小时后给两只小鼠分别注射 10mg 棕色粉末，给另两只小鼠分别注射 5mg 棕色粉末，剩下的 4 只小鼠不注射棕色粉末，作为对照。注射了 5mg 的两只小鼠，在 10 小时内又分别注射了 4 次 5mg 的剂量，则一共用去了 70mg 样品。弗洛瑞的一名助手在实验室守候观察。到夜里，对照组的小鼠全都死了。两天以后，有一只只注射了 10mg 棕色粉末的小鼠也死了。剩下的 3 只小鼠都存活了下来，这使他们非常兴奋。这个结果说明含青霉素的棕色固体是有效的，而且证明它就是在体内有效的物质，因为在以前做的实验，都是体外的抑菌试验或是在皮肤表面的试验。于是他们立即着手进行更广泛的生物活性实验工作。同年 6 月，实验又证明青霉素对葡萄球菌也有很强的杀灭作用，到 8 月，他们把结果在期刊上发表。 10 天后弗莱明访问了这个研究组，弗洛瑞感到很失望，因为这是自发表文章以后得到的唯一响应。他去拜访了英国的几家大的制药公司，希望得到他们的支持，可惜的是这些公司都在为支援反希特勒的战争提供前线需要的药品，没有能力再做这种工作。在英国派到法国的远征军从法国撤退以后，希特勒侵犯英国是不可避免的了。弗洛瑞感到，若战争接近牛津，他们的研究结果将全部被毁灭。于是他决定将青霉菌的孢子（孢子是霉菌类、真菌类用于繁殖的物质，霉菌等生长到一定阶段就产生许多孢子，这些孢子又可以发芽生长成菌丝体，就像是农作物的种子一样）涂在当时所有一同工作的人的大衣里面，如果他们之中有任何一个人能够逃脱出去，还可以在别处继续进行研究。 1941 年 1 月，他们扩大了制作青霉素的规模，以便积累足够的量来进行临床试验和结构测定工作。他们在制作和提纯青霉素方面也有了突破，使用了一种称为吸附层析法的方法。该方法是把氧化铝装在一根粗一些的玻璃管内，直立放置，然后把青霉素的溶液从玻璃管上端倾入，液体经由氧化铝流下来，青霉素被吸附在氧化铝上，杂质留在流下来的溶液中，然后用合适的溶剂从氧化铝上把吸附的青霉素溶解下来。经过这样精制的青霉素，可以达到 50 牛津单位 /mg 。用这种方法精制的青霉素，经兔子试验发现有热源，如果再一次用吸附层析法精制，热源就不存在了。实验证明青霉素可以被酸破坏，因此不能通过口服给药，因为胃液是强酸性的，所以只能经注射给药。但是如果一次注射大剂量的青霉素，则大部分的青霉素很快经由肾脏从尿中排泄，所以只能是给病人从静脉点滴给药。这就是把青霉素溶于水中放在一个瓶子里，把瓶子倒挂在比病人躺着的位置要高大约 1m 的高度上，瓶口塞子上扎进一个注射用的针头，针头的一端用橡皮管和另一个注射针头相连，将这个针头扎入病人的静脉中，由一个螺旋夹子调节药品溶液的滴入速度，使用前针头和皮管都需要经过消毒以免相互传染。这样，可使青霉素在较长时间内在人体中维持杀菌的水平。也可采用一天注射多次的办法。 1941 年 2 月，他们开始了第一例临床试验，病人是一位警察，感染了链球菌和葡萄球菌，濒临死亡。第一次给他静脉滴注 200 mg 青霉素，然后每 3 小时再注射 100 mg ，连续 5 天，病情得到了很大的改善。可是这时，他们制备出的青霉素已经用完，于是他们把从病人尿中回收的青霉素也给病人用了，又持续注射了 3 天，病人几乎痊愈。病人的良好状态维持了 10 天，后来因体内残留的细菌引起的肺部感染，导致病人死亡。这是非常遗憾的事，如果他们能够有更多的青霉素，继续给病人注射几天，将体内的细菌全部杀死，病人就可痊愈。这个临床结果，证明青霉素是很有效的抗菌药物。他们吸取了这次的惨痛教训，准备了足够量的青霉素后又开始了 3 例临床试验。其中 1 例是一个小孩，这个小孩因脑部严重受伤引起眼后感染。给他用青霉素治疗后眼部感染痊愈，但脑部的严重损伤导致了小孩的死亡。其他两例均为严重感染的病人，经青霉素治疗后都痊愈了。 1941 年 8 月，他们发表了临床试验的报告。英国在反法西斯的战争中已无力发展新药，而弗洛瑞的病理学院是不可能进行青霉素的大规模生产的。于是弗洛瑞和一名助手 Norman George Heatley (1911-2004) ，在 1941 年 6 月到美国去寻求帮助。美国当时尚未参加第二次世界大战。弗洛瑞找到在美国农业部工作的一位朋友求教，他朋友认为，大规模生产青霉素只能像做啤酒一样用深的大罐来培养，像他们用 1.5cm 深的培养液来培养是不可能进行大规模生产的，因为没有这么大的地方放这些培养器皿。于是他们被介绍到伊利诺州的北方农业研究所去，那里有丰富的深罐培养经验。弗洛瑞的助手留在那里，把他们带去的霉菌孢子用深罐培养。他们在培养基中加入玉米浆（玉米浆是用玉米制淀粉的副产物，呈糖浆状），使青霉素的产量提高了 12 倍。后来他们发现。严格控制培养过程的 pH 值对于提高青霉素的产量非常重要。弗洛瑞在美国医学研究委员会的朋友，为弗洛瑞安排了一次与制药公司会面的会议。弗洛瑞报告了青霉素的研究情况和结果，有两家公司（施贵宝公司和辉瑞公司）愿意参加这项工作。会上达成协议：生产出的青霉素都统一由医学研究委员会安排临床试验，同时决定把青霉素作为一种军事秘密，不公开名称。他们均采用深罐培养法。与此同时，北方农业研究所致力于发现能产生高产量青霉素的霉菌。他们发现了一种长在市场上出售的罗马甜瓜上的绿色青霉菌能产生较高产量的青霉素。美国北方的几所大学也参与了这项工作。威斯康星大学的微生物学家用 X 光照射青霉菌，以引起它的突变，结果发现，可以在每毫升培养液中含有 500 单位青霉素的菌种，而弗洛瑞带来的青霉菌只能产生 1 个单位。后来他们又使突变的菌种产生青霉素的单位提高到 900 。在美国医学研究委员会安排下，对 1942 年 11 月在波士顿一个夜总会的火灾中严重烧伤并已感染的 220 名病人，进行了临床试验，取得了很好的效果。到 1943 年前 5 个月，一共生产了 4 亿单位青霉素，后 7 个月又使产量达到 200 亿单位。到 1944 年 1 月，辉瑞公司一个月就生产了 1000 亿单位，成为世界上生产青霉素最多的制药公司。这时生产的青霉素已经能完全满足战争的需要。在英国，青霉素的研究也在继续进行，不过他们仍保守地采用表面培养，像培养蘑菇一样，产量很低。后来在英国供应部主持下成立了青霉素化学委员会，英国的几家制药公司参加了这个委员会并参与了青霉素的生产。青霉素化学委员会与美国医学研究委员会，不定期地交流临床试验信息。 1943 年 3 月，在牛津进行了大规模的临床试验，共有 187 位病人。但是因为青霉素的产量低，只能保证 17 人静脉滴注给药，其余的人只能外用。两种生产方法和研究方法的差别就明显地表现出来。当时虽然英美是同盟国，但资本主义制度使生产的秘密仍不能相互传递。青霉素的优良杀菌作用和低毒性，使其在第二次世界大战的后期发挥了极其重要的作用。尽管有很多种磺胺类药物可供使用，但青霉素的出现，使磺胺类药物的重要性开始下降。青霉素得以发展成为药用，也是多学科相互配合取得的成果。

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疫苗简介：钩端螺旋体疫苗

fs007 2011-1-13 07:35

寻正『返回疫苗专辑主页面』钩端螺旋体是一种象绳子一样的细菌，它引起的钩体病是最常见的人畜共患病，相对而言，它更多地引起动物的感染，在自然界，鼠类动物是主要宿主，其它动物也大量被感染。人若接触了动物的分泌物，则易于感染，在热带潮湿地区，钩体病主要在春秋季节暴发。钩体病一般表现为流感样症状，极为易于误诊。在严重病例会引起败血症、肝衰、肾衰等严重后果。如果及时准确诊断，钩体病易于用抗生素治疗，对青霉素高度敏感。如果你偶尔去疫区，不妨带上四环素类药物，比如强力霉素，可以起预防与治疗作用。钩体疫苗是灭活疫苗，常包括常见的钩体血清型，没有交叉保护作用。钩体疫苗的保护期持续时间短，要求年年补种，再加上抗生素可以有效地预防与治疗钩体病，国外不推荐对人进行钩体疫苗接种，只针对动物进行接种。推荐增强清洁卫生意识与使用抗生素预防钩体病。如果有兴趣接种，推荐剂次为两剂间隔3周，每年补种。『返回疫苗专辑主页面』

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弗莱明发现青霉素 1928年9月15日国际文献分析结果

xupeiyang 2010-9-15 07:41

2010-09-15 1676年，格林尼治天文台建台 1916年，坦克在一战中首次使用 1928年，弗莱明发明青霉素 1971年，绿色和平组织成立 1993年，世界第一斜拉桥-- 杨浦大桥建成 http://baike.baidu.com/view/25905.htm?hh=255 1928年9月15日，亚历山大弗莱明发现了青霉素，这使他在全世界赢得了25个名誉学位、15个城市的荣誉市民称号以及其他140多项荣誉，其中包括1945诺年贝尔医学奖。 http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB1mOWEB10O00d000j10020001000h00100090000 66,789 documents semantically analyzed 1 2 3 4 Top Years Publications 1974 1,788 1973 1,718 1985 1,587 1975 1,558 1982 1,524 1986 1,496 1971 1,487 1979 1,467 1970 1,460 1972 1,450 1984 1,439 1989 1,383 1964 1,376 1976 1,350 1983 1,339 1977 1,315 1987 1,303 1969 1,288 1981 1,278 1980 1,275 1 2 3 4 1 2 3 ... 9 Top Countries Publications USA 5,418 Japan 1,570 United Kingdom 1,555 France 1,288 Germany 1,208 Spain 1,134 Italy 932 Netherlands 552 Canada 494 Sweden 453 China 442 Turkey 408 Belgium 382 Australia 366 India 366 Switzerland 340 Denmark 318 Brazil 272 Israel 268 Taiwan 259 1 2 3 ... 9 1 2 3 ... 98 Top Cities Publications London 391 Paris 384 Madrid 370 Tokyo 315 New York City 271 Houston 188 Boston 183 Barcelona 178 Rome 173 Cleveland 141 Copenhagen 135 Ankara 133 Chicago 133 Berlin, Germany 132 Munich 131 Taipei 130 Philadelphia 126 Los Angeles 119 Baltimore 111 Hong Kong, Hong Kong 111 1 2 3 ... 98 1 2 3 ... 213 Top Journals Publications Antimicrob Agents Chemother 2,328 J Antimicrob Chemother 1,749 Antibiotiki 1,009 Jpn J Antibiot 883 Lancet 781 J Bacteriol 635 J Infect Dis 618 Br Med J 593 J Clin Microbiol 479 Jama 479 Chemotherapy 463 Infection 396 J Pediatr 390 N Engl J Med 389 Med J Aust 381 Scand J Infect Dis 369 Pediatr Infect Dis J 365 Dtsch Med Wochenschr 359 Am J Med 347 Br J Vener Dis 341 1 2 3 ... 213 1 2 3 ... 1155 Top Terms Publications Penicillins 40,212 Humans 38,736 Anti-Bacterial Agents 24,375 Patients 14,220 Adult 13,675 Ampicillin 12,996 Middle Aged 9,737 Penicillin G 9,252 Animals 8,914 Microbial Sensitivity Tests 8,615 Child 8,103 Amoxicillin 7,874 Penicillin Resistance 7,479 Pharmaceutical Preparations 7,009 Drug Therapy, Combination 6,694 Aged 6,580 Staphylococcus 6,514 Adolescent 6,440 Cephalosporins 5,987 Bacteria 5,724 1 2 3 ... 1155

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青霉素的功与过

cherrylu1960 2010-5-25 23:02

今天上班坐地铁，偶然听到两个人聊天，谈到其中一个人的母亲在医院打抗生素，发生休克，差点没有抢救过来，吓死了。想起前不久刚刚过世的一个老领导，生生作为植物人在医院躺了十多年，其元凶就是一针致敏最终又要了命的抗生素。现代医学，可使人们迅速脱离疾病的折磨，也可因不当的治疗，包括抗生素的错用、滥用，留下永久的遗憾。这大概也算现代科学双韧箭的一个具体反映吧。由此，想起了青霉素，它的功劳与毁誉。大家都知道，英国细菌学家弗莱明发明了青霉素，使人类找到了对付细菌的有力武器。青霉素曾为保护人类的健康立下了汗马功劳，可谓青史留名。同时，由于注射青霉素而引起过敏反应的人却难以计数，至今仍然不断涌现，有人甚至因注射它致过敏性休克而送命。青霉素的功于过，谁人给予评说？还是先让我们看看这曾经挽救了无数人生命的、堪称抗生素家族老大的青霉素，是如何来到世间的。哎，还是那句话，科学的发现往往具有偶然性，好运气有时你碰不上它，它会来找你。不过，还是老话讲的，机遇总是青睐有准备的人！让我们将思绪回到 82 年前， 1928 年秋天， 47 岁的弗莱明休假归来，兴冲冲、精神抖擞地准备开始新的工作。由于当初休假心切，走得匆忙，以致没有来得及清理一下废弃的器皿和标本。正是他，当然包括他助手们的这一看似懒惰拖沓的举动，导致一个重大发明的面世。言归正传。弗莱明在清理一个曾经培养过葡萄球菌的培养皿中时，发现了大大的异常。事情是这样的，在正常情况下，在肉汤培养基上接种的一个细菌，可以迅速繁殖生长成一团团菌落。葡萄球菌经过培养后，培养皿上应该出现黄色的菌落，而弗莱明见到的这只培养皿内，却生长出青色的霉菌，更为神奇的是，霉菌周围的黄色葡萄球菌已经荡然无存了，甚至离那些霉菌远一些的葡萄球菌，也变得稀稀落落。弗莱明这时已经是很有造诣的细菌学家了，姜还是老的辣。当机立断，决定把这个现象弄个水落石出。他首先拿起培养皿，来到窗下仔细观察。接着，从这只培养皿中刮出一点青色的霉菌，放在显微镜下进一步观察，终于发现，它们原来属于青霉菌。于是，他将这些细菌进一步培养，当这些家伙繁殖到足够多时，在其周围接种下其他一些葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌结果发现，有一些种类的细菌消失得无影无踪了，原来，他们倒霉地碰到了青霉菌这个天敌。既然青霉菌可以杀死葡萄球菌等许多致病菌，何不用其制成抗生素对付可怕的细菌感染疾病呢。弗莱明的发现得到了广泛的注意和承认。十几年后，从青霉菌中提取的青霉素进入了大规模生产阶段。从此，医学进入了抗生素时代。弗莱明也因此获得了 1945 年的诺贝尔医学奖。然而，弗莱明可能不曾想到，曾经挽救了无数和生命的青霉素，也在一定程度上给人类带来了灾难，而根本的原因，就是这些人的免疫系统对青霉素的反应过于敏感。青霉素过敏反应相对于其他过敏反应来说，不仅发生率高，而且表现往往也很严重，尤其是可能导致过敏性休克。这一严重的反应一般在数分钟或半小时内发生，但也有人在数秒钟之内发生。过敏者患者首先全身瘙痒，胸部有紧迫感，进而大汗淋漓，四肢发冷，呼吸困难，重者可大小便失禁，血压明显下降，然后进入昏迷状态，抢救过来的患者，常可在数小时内恢复正常。青霉素过敏反应和花粉过敏反应一样，都属于速发性过敏反应，即 1 型过敏反应。如果有人以前接触过青霉素，又属于青霉素过敏的体质，当他再次接触青霉素时，会很快发作。有时，人们在不知不觉中接触过青霉素，可能就种下了青霉素致敏的种子，自己并未在意，以致在进行青霉素皮试时突然被宣判为青霉素过敏。从此，与这种抗生素无缘。为了预防青霉素过敏反应的发生，首先在使用青霉素药物前，必须进行皮肤过敏试验，也就是我们说的皮试，在皮下注射少量青霉素，看看皮肤有什么反应。如发生红肿等现象，就说明对青霉素过敏。由于生产青霉素药物的厂家比较多，最好注射用和皮试用的是同一个厂家同一批号的药品，否则可能会出现一些问题。这也是为什么有些人在注射前做过皮试，仍然出现意外的缘故。

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菌城旧事（二）

eloa 2009-6-30 20:53

八爪鱼发表于 2009-06-30 13:24 细菌从混沌中来，小心翼翼如履薄冰。古菌、噬菌体、真菌、植物、动物陆陆续续地出现，生命之树抽枝发芽枝繁叶茂，把这个星球装点得像一个生机盎然的乐园。实际上，这个万类霜天竞自由的生命舞台，更像是一个万物殊死搏杀的修罗场；生命之树枝叶间繁花似锦，都是物种间白热斗争的硝烟。和其它生物一样，人类甫一出现，就面临着细菌的考验。人类最晚加入这场争夺生存空间的斗争，在几千年的时间里，从简单的观察自然中，渐渐找到了一种截然不同的斗争方式。青霉素的长剧人类对抗细菌的最早尝试，可能又是来自古代中国。尽管不知道什么导致着伤口的溃烂，也不知道发霉是怎么回事，两千五百多年前的古代中国人就意识到霉能帮助伤口顺利愈合。其实为了避免伤口的腐溃，人们曾用过各种各样的方法，比如敷用矿物，或者一些稀奇古怪的植物，甚至动物的粪便。在漫长的摸索过程中，人们隐约觉得这个看似混乱的世界，好像存在着一种相互约束相互拮抗的秩序。青霉素菌株自然界用隐晦的方式向人类提示着她的秘密。无数的探索者日以继夜地研究，希望能找到征服感染疾病的方法。尽管直到二十世纪，基于列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）、罗伯特科赫（Robert Koch）以及路易斯巴斯德（Louis Pasteur）的伟大成就，人们才认清感染的元凶是各种各样的细菌，但是历史上无数的先行者从以往的不断尝试中受到启发，早就开始打霉菌的主意了。他们中不少人其实已经触到了答案，却茫茫然失之交臂。1875年，英国细菌学家约翰泰达尔（John Tyndall）就在研究细菌的时候发现青霉菌能控制其他细菌的生长，并公开发表了他的研究成果。在他之后，至少有七位科学家也获得了类似的发现，而在他之前，记载的类似发现更是不胜枚举。可惜，他们的发现，甚至没能让饱受细菌摧残的世界感受到一丝希望。也许是因为人类在阴影下生活得太久了，细菌带来的死亡和伤痛已经让我们变得麻木而绝望。人们甚至悲观地认为，抗菌药物是幻影（Antibacterial drugs are a delusion）。黎明前的困境一直持续到1928年9月28日，一个普通的星期五。苏格兰的细菌学家弗莱明一直在研究威胁人类健康的葡萄球菌，就在这个早上，他偶然注意到培养皿中一簇不期而至的霉菌周围，似乎有一个禁区，原本生长旺盛的金黄色葡萄球菌不敢越雷池半步。这个现象深深吸引了弗莱明。他发现这种叫做青霉菌的真菌能杀死所有靠近它们的葡萄球菌，经过反复试验，证实是青霉菌分泌出的某类化学物质虽然还不知道究竟是些什么，于是笼统地称之为青霉素（Penicillin）可以在几小时内导致周围的葡萄球菌死亡并溶解。1929年，弗莱明发表了他的研究，认为只要能保证浓度和剂量，青霉素就能用于治疗金黄色葡萄球菌导致的感染。尽管用青霉素取得了零星的成功，人们对它仍然没有太大兴趣，毕竟，类似的发现多不胜数，而其中真正进入临床的一个都没有。青霉素虽然能杀死细菌，但其具体有效成分都还没弄明白，更别说满足临床使用的工业化生产了。弗莱明的发现像往常一样，没能引起太多的关注。也许历史性时刻都是这样：新的篇章在开启，人们却全然不知。青霉素分子弗莱明的发现沉寂了整整十年。这十年中，他始终都没有放弃用青霉素治疗疾病的希望，为之做出了各种努力和尝试，但都不了了之。1939年，澳大利亚科学家弗罗里教授（Howard Walter Florey）和他的同事钱恩（Ernst Boris Chain）毫无征兆地决定，根据弗莱明的发现，他们要开始探索青霉素的有效成分以及如何实现青霉素的批量生产。这项研究针对将青霉素真正用于临床治疗所面临的关键障碍，因此得到了弗莱明的热烈响应。他将自己保存的青霉菌株交给弗罗里，希望他们能完成自己的夙愿。经过数年的艰苦努力，弗罗里教授和他的同事们不仅发明了一种高效培育青霉菌的方法，经过全球范围内的筛选，他们还从一个发霉的哈密瓜上找到了最富产的青霉菌株。美国微生物学家安德鲁摩耶（Andrew Jackson Moyer）再接再厉，基于他们的工作成果，终于实现了青霉素的批量生产。用于临床治疗的青霉素在技术上和经济上由此变为可能。青霉素终于不再是某些混合物的统称，而是有着自己明确分子式的一种神奇的化学药物了。随着青霉素有效成分研究的深入，它的秘密也被公诸天下。人们发现，青霉素虽具神效，但是其杀菌的机制并不复杂。细菌的城池立于不败之地，归功于它们钢筋混凝土一般的肽聚糖城墙。肽聚糖城墙的钢筋是一根根的多糖，在多糖钢筋上，原本铆嵌着大量五肽链，当这个五肽链最后一环被打掉之后，变成四肽链，和另外一种叫做五肽交联的结构焊接在一起，这样，多糖钢筋和肽链一起，浇铸成一个坚韧的网络结构。将多糖钢筋和肽链组合成肽聚糖是个复杂的过程，需要一系列的蛋白质分工合作。其中有一种特殊的蛋白质，专门负责将五肽交联和四肽侧链结合在一起。它的工作很简单，就是一旦认准了五肽链末端那一环，就一口将其咬下来，将剩下的肽链和邻近的肽链焊接在一起。虽然它的工作不是特别繁重，但是一刻都不能停息。因为细菌在自然界招摇过市的时候，这层肽聚糖会不断损耗，只有不断合成新的肽聚糖以修补维护，才能保证城墙始终扎实坚固。而青霉素分子刚好有一部分，跟肽链上被咬的那一部分非常相似，这个傻傻的蛋白质分不清青霉素和肽链，照咬不误，结果咬不断，理还乱，要吐又吐不出来。于是蛋白质的樱桃小口被青霉素塞得满满当当，进退两难。青霉素越来越多，细菌体内这种蛋白质全都满嘴塞着青霉素，动弹不得，根本无法正常工作。失去了这些蛋白质的照料，细胞壁上的肽聚糖不能及时更新，整个细胞壁的正常维护工作无法顺利完成，这层坚韧的城墙就会渐渐消耗坍塌，最后细菌变成一座没有肽聚糖保护的裸城。失去了肽聚糖的机械支持和保护，柔弱的细菌在各种压力交攻之下，很快破裂死亡。直到城破之时，那个傻蛋白质还咬着青霉素。就这样，人类利用青霉素对细菌大开杀戒，势如破竹，将一座又一座细菌之城夷为平地。自其问世以来，青霉素至少挽救了八千万人的生命。随着科学家对青霉素研究的深入，许多同类药物相继问世，各种剂型的青霉素以及青霉素的同源药物头孢菌素迅速投入到征服细菌的战斗中去。在青霉素的启发下，科学家们发现细胞壁的合成过程中，还有一系列同样重要的蛋白质。针对它们，人们发明了万古霉素、杆菌肽、磷霉素、环丝氨酸等抗菌素，分别影响肽聚糖合成的不同步骤，抑制其合成，从而起到杀菌的作用。青霉素发明至今，已经过去了将近九十年。这九十年间，青霉素及其相关药物已经多达上千种剂型。尽管青霉素之后，已经研制出大量别的抗菌药物，青霉素仍然作为最主要的一类抗菌药在临床上广泛使用。人类在和细菌的战斗中，取得了前所未有的辉煌胜利。细菌之城一片残垣断壁，青霉素居功至伟。弗莱明爵士、钱恩教授以及弗罗里教授于1945年被授予诺贝尔奖，表彰他们为人类开启了一个抗菌史上的新纪元，迎来了征服细菌道路上的黄金时代。 1969年，美国军医署长威廉斯图尔特（William H Stewart)向世界宣布，感染类疾病已被征服。磺胺的寓言青霉素的历史漫长又曲折，像是一幕由黑暗走向光明，充满叹息和惊喜的长剧，它是人类征服自然历史的具体而微，标志着人类正在走出几百万年来细菌一直投射在我们心头的恐怖阴影。相比之下，磺胺的故事短暂却充满戏剧性。它明快的开端，使人类探索青霉素的历史显得更为漫长，它的曲折过程充满着人类的愚昧和疯狂，然后，以一个黯淡的结局收场。磺胺化合物（Sulfanilamides）是一类有着相似结构的化合物的总称。1930年以前，虽然有零星的研究表明有些磺胺化合物能影响某些链球菌的生长，很长时间以来，它都只是作为染料在纺织工业中广泛使用。也许因为第一次世界大战给德国带来的巨大创伤（一战德意志帝国死亡士兵数居首），德国工业巨头法本公司（IG.Farben）意识到磺胺化合物可能潜藏的巨大军事以及经济价值，成立了由德国细菌生理学家格哈德多马克（GerhardDomagk）和化学家约瑟夫克莱尔（JosefKlarer）领导的实验室，开始了磺胺的专项研究。磺胺化合物有很多种，其中具有抗菌性能的其实并不多。1932年，多马克将目标对准了百浪多息（Prontosil）。接下来的数年中，他们发现百浪多息不仅能控制丹毒等疾病，还能奇迹般地治疗一系列曾经无法挽救的感染病例，包括葡萄球菌败血症一战战场上最凶恶的杀手，也是不久以后害死白求恩医生的元凶。而此时，弗莱明爵士的发现，还在纸堆里沉睡着。 1935年，多马克公布了他们的研究成果，后续临床研究表明磺胺具有广泛的抗菌范围，能控制一系列细菌导致的感染性疾病。百浪多息因此成为人类首次发现并合成的抗菌药物。在征服细菌的战斗年表上，多马克的发现意味着人类的第一波攻击已经开始了。可奇怪的是，百浪多息的研究发布之后，很多细菌学家发现将百浪多息和细菌在试管中混合，细菌并不会受到多大的影响！百浪多息治疗疾病的事实是不容质疑的，可这个难以解释的现象又是为什么？这里面有着什么样的秘密？几个法国科学家经过深入的研究，揭开了百浪多息也许也是法本公司的秘密：一种新奇巧妙的抗菌方式。细菌在分裂增殖之前，要先复制数量庞大的遗传物质。如果将细菌的遗传物质比作一个城市的市政中心，这个复制过程要从一砖一瓦开始。而一种叫做四氢叶酸的化学物质，专门负责砖瓦的生产合成。所以细菌的细胞必须要有充足的四氢叶酸，才能着手准备复制。包括人类在内的哺乳动物，可以直接从食物中获得四氢叶酸，细菌则没有这个能力，它们只能自力更生，独立合成。四氢叶酸的合成原料中包括一种叫做对氨基苯甲酸（PABA）的化合物。细菌内一些蛋白质负责将PABA和其他的必需原料一起先合成为二氢叶酸，然后再将其变成四氢叶酸。像青霉素和五肽链有一部分相同的结构那样，百浪多息的结构中有一段刚好和PABA非常相似。不过百浪多息个子太大，虽然在结构上和PABA有相似之处，细菌体内精明的蛋白质们还是能一眼就分辨出李逵和李鬼。不过，一旦百浪多息分解出磺胺（Sulfanilamide），这些蛋白质就算是精细鬼伶俐虫，也弄不清谁是磺胺谁是PABA了。那些不明就里的蛋白质用磺胺来加工二氢叶酸，合成出来的东西没有丝毫生理活性，对制作砖瓦当然也就一点用都没有了。细菌内负责合成二氢叶酸的蛋白质总量毕竟有限，当一部分蛋白质不务正业，实际上就意味着它们有效总数在减少。百浪多息就是通过这个方式降低细菌合成二氢叶酸的效率，间接抑制了细菌的增殖。当细菌不能增殖，人体所面临的就不再是一支不断壮大的侵略军，而是一伙不断减员的流寇，依靠人体自身的抗菌能力战胜细菌感染就变成了一个单纯的时间问题。这几个法国科学家很快将百浪多息的秘密以及磺胺的机理公诸于世，法本公司从百浪多息谋取巨额垄断利益的梦想随之化为了泡影，因为早在1909年，磺胺就开始作为磺胺类工业染料的一员，在世界范围内得以广泛使用了，到了1935年，相关技术的专利也早已失效，任何人都有权生产磺胺。一个无价的馈赠，就这样落到人们头上。上百家医药化学公司日夜加班，在巨大的商业利益驱使下大量生产磺胺。数年内，成千上万吨各种剂型的磺胺药物疯狂涌入医疗市场。而磺胺作为人类历史上首次出现的抗菌利器，的确未负众望，一次次地将垂死的感染病人从死亡边缘拉了回来。一时间，无论是医生还是患者，都因这剂万能药的神迹而疯狂，任何感染，无论医生病人，首先考虑的是磺胺，再考虑的也是磺胺，最后考虑的，仍然是磺胺。大家都说，用磺胺，人好，胃口也好，身体倍儿棒，吃嘛嘛香。当医生都在发狂，这个世界就真的没有理智了。就像无数个故事中讲的那样，人类很快因自己的贪婪和愚昧受到了惩罚。由于毫无理性的使用，越来越多的人遭受了磺胺带来的毒副作用。1937年，美国爆发了酏剂磺胺（Elixir Sulfanilamide，二甘醇磺胺，字面意思是万灵磺胺）导致的集体中毒，直接死亡人数过百，各类毒副作用不计其数。1938年，美国紧急通过联邦食品、药物及化妆品法案（Federal Food,Drug,and Cosmetic Act），整饬这个混乱的医药市场，强制指导包括磺胺在内的各类药物食品化妆品的使用。可是，磺胺的黄金时代已经开始走向了结束。疯狂的滥用，除引发大量中毒案例之外，耐磺胺菌种随之迅速出现。尽管磺胺种类在增加，可它们在临床上的抗菌价值却在逐年缩小，尽管在三十多年后，配药方式的改革带来了短暂的回光返照，磺胺曾经炫目的光彩无法逆转地暗淡了下去。随着青霉素等一系列新抗菌药物的出现，磺胺慢慢淡出了人们的视野。越来越少的人还记得它的故事，即使百浪多息的探索者格哈德多马克因其卓越的贡献，获得1939年的诺贝尔奖。每次读到磺胺的历史，我总觉百味杂陈。在青霉素徘徊在世界边缘的漫长时光里，人类饱受战火和疾病的摧残。连这些目光曾无比凶狠的两足动物，甚至不相信延绵的灾难会有个尽头。在痛苦至最剧烈处，磺胺突然出现，解众生于倒悬；而在青霉素问世后，又悄然失去了神效。其兴也勃焉，其亡也忽焉。磺胺的出现，似乎就是为了延续我们最后一口气息，帮助我们挨到黎明。它的故事，不像来自人类历史，更像是一份满怀悲悯的恩赐。它的显现，未能证明人类的勤勉和智慧，但是它的消散，却完全是由于人类的愚蠢和贪婪。磺胺曾挽救了成千上万的生命，可最终只为人类在抗生素的研究上留下了一个方向，从这个角度来说，磺胺的历史，也许更像是一个寓言。又及：药物发展历史参杂在人类整个历史过程中，我不自量力捡的又是爆发于二战时期的这段历史故事，加之自己学的是干瘪枯槁的医学，写出来的肯定文笔有欠，艰涩难免。只是无论我们自己的，还是细菌世界的故事，都很精彩。自己误入医途多年，于此也稍微有点感受。写出来希望能给大家呈现枯燥学习中少有的有趣故事。如果能了解围绕细菌发生的一点轶闻就好，如果能看到更多，更好。如蒙不弃，敬请期待后续

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“灵感涌现”来自“类触旁通”

biozhang 2008-11-3 17:33

张星元：灵感涌现来自类触旁通前文介绍的按部就班的科学研究方法只是科学研究方法的一种理想的模型。在真正的实践中，没有必要像做广播体操那样一节一节地往下做的，往往会根据不同的情况变通地进行研究。科学研究进展不能排除种种偶然，在欧美科学界流传着这样一种说法，诺贝尔奖得主的创意许多来自喝下午茶。本博文将顺着这个思路聊一聊所谓灵感涌现和类触旁通的问题。相对而言，直觉、灵感，甚至运气这一类因素往往在科学研究和科学创新中更起作用。有些科学家仅仅根据很不充分的数据和很少一点实验结果，便突然灵机一动，做出了重要的创新，获得了重大的成果。如果通过上述理想的科学研究方法按部就班地进行，就可能要用好几年的时间才能得到。因此不能排除科学研究中的灵感涌现对科学研究的作用。然而灵感涌现（突发奇想）往往来自渊博的头脑里的类触旁通。英国科学家弗莱明发现青霉菌杀菌作用进而发明青霉素，就是一个支持这个观点的例子。弗莱明在他的简陋的实验室里研究一种极其重要的人类致病细菌葡萄球菌。1928年的某一天，他发现在培养葡萄球菌的培养皿中因污染杂菌而长出了一种青色的霉菌菌落。在当时的实验条件下，杂菌对细菌纯培养的污染并不少见，一般不是什么值得关注的实验现象。然而，善于观察的弗莱明发现，培养皿中的霉菌菌落周边出现一个不长葡萄球菌的明显的环状区域！具有良好科学研究素养的弗莱明联想到有些细菌会阻碍其它细菌的生长，立刻意识到这种霉菌菌落的存在，影响了它近旁的致病细菌葡萄球菌的生长！机会正在向自己招手！也止不住内心的激动，他急切地想要知道这种神秘的具有如此效力的霉菌究竟是什么。通过镜检他发现那种能使葡萄球菌逐渐溶解死亡的霉菌是青霉菌。随后，他对这株青霉菌进行培养观察。几天后，他得到了青霉菌菌落，和青霉菌的液体培养物。使他惊奇的是，不仅这种青霉菌菌落具有强烈的杀菌作用，而且就连青霉菌的液体培养物也有较好的杀菌能力。于是他推论，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他把它称之为青霉素。这个偶然的发现深深吸引了他，进一步的研究证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明发明了葡萄球菌的克星青霉素。青霉素的发现和大量生产，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。弗莱明的运气特别好吗？不，绝对不是的。在他前面也许早就有不少人与这样的机会这样擦肩而过了。好运气只有那些具有非凡领悟能力的人才会碰上，换句话说，有些人之所以会碰上这样的好运气，只是因为他们具有十分敏锐的直觉，而这种敏锐的直觉则是依靠他们良好的科学素养、丰富的实验经验、深刻的理解力，特别是时时刻刻把想要解决的难题放在心上! 机遇垂青于有准备的人！青霉素发现以后，弗莱明曾应邀参观美国的一个窗明几净设备一流的现代化的实验室。在那里弗莱明调侃说：如果我的实验室也这样现代化，我可能永远也发现不了青霉素。没有机遇，哪怕是不很潇洒（不顺）的机遇，也可能失去成功的机会。

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