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作用于微管系统的药物研究（三）：秋水仙素作用的异与同: 热度 1 wfangimm 2018-5-14 11:35; 秋水仙素（ colchicine ）是一种来源于百合科秋水仙的天然产物，被人类认识的历史非常悠久。中学生物课本上就有把它用于处理种子，然后将二倍体与四倍体杂交得到三倍体种子的知识。它在传统医药中（以及被某些国家正式批准）可用于治疗痛风、关节炎等疾病，但具有臭名昭著的肾毒性，且毒性与有效剂量接近。 2009 年才被 FDA 批准口服用于治疗和预防急性痛风、家族性地中海热，但在剂量方面需做严格控制。秋水仙素的主要作用靶点是微管蛋白，也被归为抗微管药物的一种；其位于其位于 a - 和 b - 微管蛋白交界处的结合位点被称为 colchicine site ，与 vinca, taxane, laulimalide, pironetin 等位点并列，位于微管蛋白上的不同位置。作用于 vinca 和 taxane site 的抗微管药分别产出了著名的抗癌药长春碱 / 长春新碱、紫杉醇及其后续开发的类似物；而秋水仙素未能用于治疗癌症，长春碱类和紫杉烷类则未能用于治疗痛风和关节炎等炎性疾病。图1 微管蛋白结合位点及其代表性配体结构（引自 http://www.imm.ac.cn/groups/fangws/02a.html ）以微管为靶的药物不同的适应症应该与其机理有关。已经确认的是抗癌药长春碱类和紫杉烷类药物与微管蛋白在有丝分裂中（特别是 metaphase ）的作用有关，而秋水仙素则可以抑制中性粒细胞的移动和作用，从而产生抗炎作用，因而可用于治疗痛风等疾病。不过，对于不同抗微管药物与微管蛋白上不同位点的作用，如何导致下游不同的生物学效应，人们的认识依然有限。秋水仙素对其他与风湿相关的疾病和心血管疾病（包括心包炎、冠心病和房颤）的治疗也在探索中。概括地说，这些潜在的适应症基本都与秋水仙素的抗炎作用有关。秋水仙素的药效可持续 1-2 天，这与其血浆半衰期和与靶点微管蛋白的解离半衰期长有关。秋水仙素还是药物代谢酶 CYP3A4 和转运蛋白 P- 糖蛋白的抑制剂，在加上它与靶点的作用时间长，导致其使用剂量需要仔细控制（大体在每天 1-2 mg ），以避免急性及累积性的毒性。秋水仙素对 CYP3A4 和 P- 糖蛋白的作用，也与其常见的药物相互作用有关，特别是同时服用免疫抑制环孢菌素、他汀类降血脂药、大环内酯抗菌素等药物的患者，需要降低秋水仙素的剂量。老年人由于肝肾功能下降，使用剂量也要相应减少。此外，秋水仙素与其他抗微管药物类似，也具有神经毒性，例如导致肌无力等症状。如同上篇博文（ http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=99934do=blogid=1097266 ）所述，迄今已知有多种结构各异的以微管 / 微管蛋白为靶的分子，在临床上可用于治疗抗癌和痛风，但普遍具有毒性较强的缺点，限制了其更广泛的应用，并引起人们对此类药物安全性的关切。除了需要解决抗微管药物的毒性这一共性问题，以微管为靶的分子在临床上用于治疗更多的疾病也有进一步探索的必要，而适应症的扩展仍需更多的基础研究支撑。; 个人分类: 药学研究|16644 次阅读|1 个评论

让“血脉”再通一会儿: songshuhui 2011-4-11 17:06; 科学松鼠会发表于 2011-04-06 13:00 作者：秋水仙素中国之大无奇不有。当我们都为李一道长那天马行空的扯谎折服的时候，神医马悦凌女士全新登场。这位马女士让我在一天之内彻底明白现在一些所谓“大师”们都在干什么。如果一定要用成语概括的话，我认为那一定是“信口开河”。马悦凌女士自称护士出身，“自学成才”。个人网站上著作等身，但是我看了之后只有“槽点太多都不知道从哪里吐起”的感觉。若要一一道来，真不知猴年马月才能说完，我只挑选一篇进行细致的批驳。就从《从飞机上俯瞰大地，感悟到血脉的重要性》开始吧。这篇文章的主要内容是，马女士在飞机上俯瞰城市的交通，意识到身体内的各个脏器完全可以看做黑箱，其功能结构都是浮云，不需要我们去处理。只有沟通他们的血脉才能决定一个人的健康与否。然后，马女士摆出了一贯的批判西医的态度，说西医分科细致治疗是“被肢解的治疗”，一个部位的专家完全不管其他部位。为了说明这个道理，她举了个例子：一个朋友，身体长期不好。忽然拉肚子十天送到医院，各种专家轮番上阵，三天就没力气下床，十天就没力气吃饭，不久就各种衰竭挂了。言下之意好像是这群专家瞎指挥各自为政把病人治死了。多么催人泪下，多么发人深省，多么超现实主义。我们且不说病人拉了十天肚子送到医院的时候有没有力气下床吃饭，也不论马神医这么厉害为什么在她的朋友拉肚子的十天里没有救他于水火。甚至，我们都不去追究这件事的真实性。单单是西医治疗是“被肢解的治疗”就足以让六月份下干冰（六月飞雪显然不够给力）。马女士成功地运用了大众对于“专家”这个词的误解，让大家以为心专家就是研究心的，肺专家就是研究肺的。冤啊，比彭宇还冤。人们常说西医是“头痛医头脚痛医脚”，这其实是个大大的误会。就拿“内分泌”来说，其注重人体整体的联系性，要比中医的“七经八脉”严谨得多。内分泌的专家们不仅要对人体内林林总总的激素、因子、XX活性物质的含量以及相互作用了如指掌，更要触类旁通地学习循环神经泌尿生殖等等。实际上，医学系的学生必修一本《生理学》，不管这个专家是哪个科的，这本一斤重的书他一定烂熟于心。看见西医分科室就说是肢解或是各自为政，这种评论完全是外行的臆测与幻想。更何况，现代医院规定了会诊制度，遇到疑难病例，许多科室的医师都会聚集到一起讨论总结。没有任何理由认为单个“大师”凭着一套自创“理论体系”，就能比这样的集体会诊更“整体全面”。回到马女士的文章上来。马女士举完这个例子后不甘心，又把肾脏拿出来说事，说什么 “肾脏知道自己该做什么”“娘胎造人时就设计好了”不需要我们人为地指挥。“我们人类为肾脏最应该做的事情，就是给肾脏吃饱了、睡足了，不要太累着他了，再给他一个宽松、舒适的生存空间，肾脏就会好好地履行他自己应该做的职责，就能随时发挥出他巨大的功能。” 看到这里本人忍不住又要吐槽。马女士所说的“ 自己知道该做什么 ” 用西医的话说叫做“稳态调节”。所谓稳态调节，是指我们的身体通过一系列的反馈维持各项理化水平处于动态平衡的过程。比如体温调节：如果你的体温偏高，下丘脑就会指导表皮血管扩张，排汗增加，切实增加散热速度。过了一会你又有点小冷，表皮血管就会收缩，排汗量也会减少，增强保温措施。周而复始川流不息。稳态对于身体各部分的正常代谢极为重要，因为人类的体细胞极为“娇气”，它受到一点不好的待遇，都有可能罢工。哪怕是体温变化一度，pH变化零点几，氧气稍微少了一点，都会导致严重后果。因为只有在这种苛刻的环境下，细胞内的各种酶促反应才能最顺畅进行。这么说来，好像这种稳态调节确实是“娘胎造人时就已经安排好的”，但人教生物教材上白纸黑字写着“稳态调节是有一定限度的”。如果我们的肾出现了很大的损伤，凭它自己的力气绝对无力回天。这就好像处于开水中的人很难维持体温的恒定。当环境的改变超过了人体的调节限度，或者疾病原因造成稳态调节失常，为了维持个人生命，必须人为干涉！因此，高血压患者要吃降压药，低体温的冻伤病人要及时保暖。没有哪个糖尿病患者会说：“我让我的胰岛吃饱了，我就不用注射胰岛素了。”马女士对稳态调节的错误论断，实在令人对她的其他言论也不由疑窦丛生。然而马女士果然不是一般战士。文章的最后甩出了王牌——只要血脉通顺营养充足，肾虚啊白头啊神马的就统统退散百病不侵了。我们且不提艾滋病这样的绝症，就说功能衰退导致的老年病，单单依靠提高营养的供应是不能治愈的。人体的衰老是因为体细胞的总体（非全部）衰老。而细胞的衰老表现为酶活性降低、色素（主要是脂褐素，老年斑就是拜他所赐）沉积、膜透性改变、染色质异常。总体来说就是细胞不如以前那么干活利索了。比如老人的白头发就是因为酪氨酸酶的活性降低，黑色素供应不足导致的。对于衰老的原因学术上一直没有达成共识，目前有两个主流学说。第一种学说认为：细胞在代谢过程中会生成大量自由基，自由基会攻击细胞成分，引起细胞功能的衰退。另一种学说认为：当细胞分裂次数过多时，染色体两端为保护遗传信息而存在的特定序列“端粒”会耗尽，引起正常序列被破坏，这样，指导合成的酶也会是残缺的酶，代谢就慢慢的不给力了。这两种学说的共同点就是：完全无视马女士的理论。因为营养充足并不能减少自由基的含量，也不能修复残破的端粒（端粒的修补要依靠一种特殊的酶）。因减肥而营养不良的妹妹们并不会纷纷早衰，胡吃海塞营养过剩的哥哥们更不能人人永葆青春。综上所述，马悦凌女士基于“血脉”的养生体系，是一个建立在不成立的理论上的空中楼阁。而马女士却藉此极力诟病西医，倘若令天下之人，有病不去医院，而是自己在家“补血”，地球摆脱人口压力问题之日不远矣。您也可能喜欢：马悦凌：生了病的“智慧” 六问“固元膏” 且析马悦凌如何“治疗”糖尿病专题：马悦凌冰可乐，酿惨案？无觅; 个人分类: 专题|959 次阅读|0 个评论

那些薛定谔算不到的事: songshuhui 2011-2-16 22:58; 全玄鸿发表于 2011-02-13 05:52 原作： http://abstrusegoose.com/74 汉化：秋水仙素与此同时，在另一个平行宇宙…… 汉化：游识猷您也可能喜欢：薛定谔的老虎概率无有-《伊丽莎白教你学高中生物》薛定谔月季（也和《以爱情的名义》） ziper-《流体力学非典型手册》无觅; 个人分类: 科学漫画|756 次阅读|0 个评论

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