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清华大学柴继杰、新加坡南洋理工大学Franklin Zhong等研究人员合作揭示DPP9抑制NLRP1的结构和生化机制。该研究于2021年3月17日在线发表于国际一流学术期刊《自然》。

研究人员表示，富含亮氨酸重复受体（NLR）形成核苷酸结合结构域，通过形成炎性体来介导先天免疫。NLR蛋白NLRP1的激活需要在其功能定位域（FIIND）中自动剪切。在静息细胞中，二肽基肽酶DPP8和DPP9与NLRP1的FIIND相互作用并抑制自发NLRP1的激活。但是，发生这种情况的机制仍然未知。

研究人员通过结构和生化证据发现，全长的大鼠NLRP1（rNLRP1）和大鼠DPP9（rDPP9）形成2：1的复合物，其中包含自动抑制的rNLRP1分子和rNLRP1的活性UPA–CARD片段。ZU5结构域不仅对于rNLRP1的自抑制是必需的，而且对于2：1复合物的组装也是必需的。复合物的形成可防止UPA介导的UPA-CARD片段的高阶寡聚，并增强ZU5介导的NLRP1自抑制作用。结构指导的生化和功能测定表明，DPP9抑制人类细胞中的NLRP1既需要NLRP1结合又需要酶活性。

总之，这些数据揭示了DPP9介导NLRP1抑制的机制，并阐明了NLRP1炎性小体的激活。

附：英文原文

Title: Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9

Author: Menghang Huang, Xiaoxiao Zhang, Gee Ann Toh, Qin Gong, Jia Wang, Zhifu Han, Bin Wu, Franklin Zhong, Jijie Chai

Issue&Volume: 2021-03-17

Abstract: Nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat receptors (NLRs) mediate innate immunity by forming inflammasomes. Activation of the NLR protein NLRP1 requires autocleavage within its function-to-find domain (FIIND)1,2,3,4,5,6,7. In resting cells, the dipeptidyl peptidases DPP8 and DPP9 interact with the FIIND of NLRP1 and suppress spontaneous NLRP1 activation8,9; however, the mechanisms through which this occurs remain unknown. Here we present structural and biochemical evidence that full-length rat NLRP1 (rNLRP1) and rat DPP9 (rDPP9) form a 2:1 complex that contains an autoinhibited rNLRP1 molecule and an active UPA–CARD fragment of rNLRP1. The ZU5 domain is required not only for autoinhibition of rNLRP1 but also for assembly of the 2:1 complex. Formation of the complex prevents UPA-mediated higher-order oligomerization of UPA–CARD fragments and strengthens ZU5-mediated NLRP1 autoinhibition. Structure-guided biochemical and functional assays show that both NLRP1 binding and enzymatic activity are required for DPP9 to suppress NLRP1 in human cells. Together, our data reveal the mechanism of DPP9-mediated inhibition of NLRP1 and shed light on the activation of the NLRP1 inflammasome.

DOI: 10.1038/s41586-021-03320-w

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-021-03320-w

Nature：《自然》，创刊于1869年。隶属于施普林格·自然出版集团，最新IF：69.504
官方网址：http://www.nature.com/
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