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复旦大学李清泉团队的一项最新研究显示，透明细胞肾细胞癌中肿瘤相关周细胞分泌的甲硫氨酸支持癌干细胞。相关论文于2024年2月19日发表在《细胞—代谢》杂志上。

该研究确定了一个血管周细胞亚群，表达血小板源性生长因子受体β（PDGFR-β）和G蛋白偶联受体91（GPR91），这些细胞通过将甲硫氨酸作为肾透明细胞肾癌（ccRCC）中癌干细胞（CSCs）的主要来源而促进肿瘤发生和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抗药性。肿瘤细胞来源的琥珀酸结合到血管周细胞的GPR91上，激活自噬以产生甲硫氨酸。

CSCs利用甲硫氨酸在ATPase-family-AAA-domain-containing 2 mRNA中产生稳定的N⁶-甲基腺苷，而由此产生的ATAD2蛋白与SRY-box录因子9形成超级增强子，并因此决定其在CSCs中突出的靶基因。使用特异性GRP91拮抗剂靶向PDGFR-β+GPR91+血管周细胞可降低肿瘤内甲硫氨酸水平，清除CSCs，并增强TKIs的敏感性。这些结果揭示了PDGFR-β+GPR91+血管周细胞为CSCs提供支持性微环境的机制，并可用于开发治疗ccRCC的靶点。

血管周细胞是血管基底膜上的特化细胞，它们在恶性进展期间可以获得病理性表型，从而创建促进肿瘤生长的微环境。例如，血管周细胞通过分泌促血管生成因子或增加其在肿瘤血管周围的覆盖来保护内皮细胞免受抗血管生成治疗的影响。血管周细胞还通过一种依赖于β3整合素的旁分泌机制来支持癌细胞的生长。因此，消耗血管周细胞代表了恶性肿瘤的另一种治疗策略。

然而，血管周细胞是限制肿瘤细胞通过基底膜迁移的障碍的一部分，清除血管周细胞已被证明会促进转移。实际上，肿瘤患者接受伊马替尼治疗后，其治疗效果有限甚至加速了癌症的进展，可能是由于其在血管周细胞招募、激活和增殖方面的作用。对血管周细胞的异质性进行表征并确定支持恶性进展的亚群可以克服这样的障碍。

附：英文原文

Title: Methionine secreted by tumor-associated pericytes supports cancer stem cells in clear cell renal carcinoma

Author: ChuanJie Zhang, ZunGuo Du, Yi Gao, Kiat Shenq Lim, WenJie Zhou, Hai Huang, HongChao He, Jun Xiao, DanFeng Xu, QingQuan Li

Issue&Volume: 2024-02-19

Abstract: Here, we identify a subset of vascular pericytes, defined by expression of platelet-derivedgrowth factor receptor beta (PDGFR-β) and G-protein-coupled receptor 91 (GPR91), thatpromote tumorigenesis and tyrosine kinase inhibitors (TKIs) resistance by functioningas the primary methionine source for cancer stem cells (CSCs) in clear cell renalcell carcinoma (ccRCC). Tumor-cell-derived succinate binds to GPR91 on pericyte toactivate autophagy for methionine production. CSCs use methionine to create stabilizingN6-methyladenosine in ATPase-family-AAA-domain-containing 2 (ATAD2) mRNA, and theresulting ATAD2 protein complexes with SRY-box transcription factor 9 to assemblesuper enhancers and thereby dictate its target genes that feature prominently in CSCs.Targeting PDGFR-β+GPR91+ pericytes with specific GRP91 antagonists reduce intratumoralmethionine level, eliminate CSCs, and enhance TKIs sensitivity. These results unraveledthe mechanisms by which PDGFR-β+GPR91+ pericytes provide supportive niche for CSCsand could be used to develop targets for treating ccRCC.

DOI: 10.1016/j.cmet.2024.01.018

Source: https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00018-4

Cell Metabolism：《细胞—代谢》，创刊于2005年。隶属于细胞出版社，最新IF：31.373
官方网址：https://www.cell.com/cell-metabolism/home
投稿链接：https://www.editorialmanager.com/cell-metabolism/default.aspx