最近，一个临床案例让北京协和医院肿瘤内科王湘博士十分困惑。

  40岁的郭洋（化名）是一名肺腺癌晚期患者，来到北京协和医院前，已经在外地多家医院就诊。

  “当时他已经出现了肝脏和纵隔淋巴结转移。”王湘说，郭洋的肿瘤组织基因检测报告显示存在EGFR基因携带敏感突变，这就意味可以选用靶向药物。但不幸的是，在服用吉非替尼6个月后，郭洋的肺部与肝脏病灶出现了进展。“这就说明肿瘤对吉非替尼出现了耐药。” 

  因郭洋拒绝再次接受肿瘤病灶穿刺，于是王湘建议他再次抽血进行基因检测，结果发现EGFR基因出现T790M突变。随后，郭洋又服用了新的针对性靶向药物奥西替尼，这一次药物把肿瘤控制住了。但不幸的是，8个月后，病情再次出现进展。然而，第三次的基因检测并未发现新的基因突变，且之前EGFR上发生的种种突变也都消失了。

  “患者两次都根据基因检测结果选用了针对性靶向药物治疗，却未获得很好的疗效，是因为检测技术不过关导致结果不可靠，还是因为现有的技术无法检测到其他会影响抗EGFR药物治疗效果的基因突变呢？”这正是困惑王湘的地方。

  其实，临床上像郭洋这样的病例并不少见。肺癌患者常见的靶点有EGFR、ALK、ROS1、RET和NRTK1等，并有相应的靶向药物。但如果靶向药物的效果也不理想的话，最后临床上只能选择“盲”用药。

 

数据大的困惑

 

  “我们也纳闷，同样都是某个基因突变的患者，为何临床上治疗效果却并不一样？”王湘觉得，在海量的基因数据中，是不是还存在负性预测因子影响靶向药物治疗效果？但基于目前的研究手段和文献报道，她找不到答案。

  “其实，基因的改变和疾病的发生如同量变和质变。量变范围内的改变是波动和可逆的，不同人从量变到质变的界限也是有差异的。因此，如何将生物数据转化为临床证据，还有很长的路要走。”中日友好医院病理科主任钟定荣告诉《科学新闻》。

  而这正是未来生物医学大数据需要解决的问题。测序技术的进步极大地增加了发现突变的可能性，但大量的基因组数据几乎没有用，因为它们没有与诸如家庭病史之类的临床信息关联起来，甚至在数据内部，不同基因上的变化也没有被放在一个理论框架中考虑。

  比如，国际癌症基因组联盟（ICGC）曾对来自近14000人的肿瘤样本进行了全基因组测序，结果表明该基因组中存在近1300万个突变。另外，除了基因组DNA上产生了突变外，还有许多其他内外因素都会影响患者的治疗效果。

  而即便是一些利用大数据建造的诊断模型，也容易陷入“局部最优解”。中国人民解放军全军肝胆外科研究所所长刘荣向《科学新闻》解释，在胰腺囊腺瘤的诊断中，浆液性囊腺瘤占两型囊腺瘤中的80%以上，而粘液性囊腺瘤还不到20%。如果一个诊断模型将所有胰腺囊腺瘤都诊断为浆液性，其诊断符合率将高达80%，这个结果看起来是十分可观的，但其在临床工作中却没有任何现实意义。

  “一个团队要具备临床医学、计算机、生物医学等复合型知识背景人才，才能将生物医学问题抽象结构成数学问题。”杭州纽安津生物科技有限公司总经理莫凡告诉《科学新闻》，要实现精准医学，必须从传统循证医学向新的医学模式转变，将临床实践转换为证据，用临床数据来指导研究的方向。

 

须多方联手破局

 

  现实情况是，临床医生缺乏遗传学和生物信息学方面的专业知识，也没有更多的精力对每一个病例进行深入分析，因此，他们就不得不借助专业公司来完成这些分析。而专业测序公司人员由于不处在临床一线，对医学问题的认识也不深刻，因此给出的结论不一定能够满足诊断需要。

  “上述两方基本上处于脱节的状态。”上海交通大学生命科学技术学院教授乔中东在接受《科学新闻》采访时表示，对于罕见病的诊断，特别是单基因缺陷引起的疾病，通过基因组测序、生物信息学分析以及相应的生物化学分析，可能会得出正确的结果，但也不会像化验室给出化验单那样，在几个小时或几天内就为临床医生提供直接的帮助。

  而对于复杂的遗传疾病，比如肿瘤、心脑血管疾病等，乔中东认为，由于数据积累不够，并不能够给临床医生提供有力的帮助。

  “但我们有理由相信，在不远的将来，随着基因组数据的进一步积累，从中找出一些关键性的比例和提示还是有可能的。”乔中东举例说，比如得出类似于BRCA1/2基因与乳腺癌和卵巢癌之间存在着高度相关性的结论。未来，基因测序公司或者生物信息学家会阐释清楚某个突变与某个疾病之间的关系，而临床医生会根据患者的体征，结合这些专业的基因组检测报告，制定出个性化的治疗方案。

  这一点也得到了山东大学齐鲁医院临床药理研究所教授郭瑞臣的赞同。他表示，这些数据来源于真实世界，并非在预先设定条件下（某些新药临床研究设定的入排标准）获得的。临床医生也包括药学专家，应在计算机专家发现某些规律的基础上，或参与这些规律的分析，包括成因、临床意义或临床价值的判断；或将临床常规治疗中小概率发生的偶然事件，委托计算机专家在更大范围搜集数据，发现规律。

  “如能实现从数据到证据的挖掘、分析、研究，就能达到事半功倍，大大节省医药卫生资源。”郭瑞臣说。

  而这只有依靠数据科学家、计算科学家、医学专家和医院管理者等充分交流、广泛合作才能实现。

  “但是目前，各机构本身的数据相对比较‘单薄’，通常缺乏患者具体的家族史、临床表现、体征、检验和影像学等医疗数据。如何整合测序机构和医疗机构的数据，使之变成全民的共同数据财富，是值得深入思考的课题。”北医三院病理科分子病理实验室武睿博士建议，我国应该在国家层面尽快形成自己的开放基因组数据库和医学数据库。

 

更加精准与个体化

    

  假以时日，生物医学大数据将极大地支撑个性化、智能化健康管理、疾病预防、临床诊疗与服务。那么，面对互联网、移动互联网、物联网、大数据、云计算、知识库、人工智能等新技术的快速发展和广泛应用，我们将会迎来怎样的时代？

  “医疗健康服务日益朝着个性化和智能化方向发展。”中国医学科学院医学信息研究所副所长钱庆对《科学新闻》表示。未来生物医学大数据将推动医学研究范式从实验研究、理论研究、计算和模拟研究向数据密集型研究转变，促进基于真实世界数据的医学研究。生物医学大数据将促使医院信息化建设和“互联网+医疗健康”服务实践更加融合。以卫生信息化和信息共享为基础的智慧医疗将成为未来医疗卫生信息化发展的主要潮流，逐步实现以个性化、智能化服务为核心的智慧医院、区域医疗和家庭健康监护等多种服务模式。

  钱庆说，越来越多的医疗机构将应用互联网等信息技术拓展医疗服务空间和内容，构建覆盖诊前、诊中、诊后的线上线下一体化医疗健康服务模式；研发基于人工智能的临床诊疗决策支持系统，开展智能医学影像识别、病理分型和多学科会诊以及多种医疗健康场景下的智能语音技术应用，提高医疗服务质量和效率。中医辨证论治智能辅助系统的应用将得到扩展和深化，提升基层中医诊疗服务能力。基于人工智能技术、医疗健康智能设备的移动医疗将逐步形成示范，实现个人健康的实时监测与评估、疾病预警、慢病筛查、主动干预。

  精准医学研究将集合诸多现代医学科技和信息科学发展的知识与技术体系，如流行病学中的大型人群队列研究、生命科学中的各类组学研究、技术科学中的基因测序技术飞速发展、信息科学中大数据分析技术的快速发展，以及医学科学中个体化治疗的应用，实现患者诊疗数据、基因测序数据、实验室数据、影像数据等的无缝融合，帮助明确罕见病病因并寻找治疗方案，精准优化诊疗效果，实现精准临床决策支持，减少无效和过度医疗，避免医疗资源浪费。

  “到那时，绝大部分人不会经常出现在医生的诊室中，每个人都拥有全基因组测序数据，或由自己管理，或委托专门机构进行管理，并且每隔一段时间都会对数据进行更新。”杭州杰毅生物技术有限公司生物信息学博士丁文超畅想。未来，先进设备能实时、多维度地采集和整合患者生命数据，为每个人建立一个动态的健康数据集。

随后，医生通过对前期海量人群生命数据集的分析和研究，形成系统的“背景生命数据”，就能较准确地在整个生命数据集中划分出不同象限。

  “比如说，落在某一区间的数据表明机体处于健康状态，落在另外一些区间的数据表明处于某一类疾病状态，还有些数据区间可能表明机体处于‘多发展潜能’的亚健康状态。如果能实现对生命数据的精准归类，那对临床医学的指导意义会非常巨大。”武睿期待，凭借生物医学大数据的“魔力”，我们可以真正做到精准诊断、个体化治疗、实时监控疗效，使误诊率和药物“脱靶率”大大降低。

  不过，记者在采访中了解到，临床医生更习惯以病种、病期、病型等维度圈定“同类病人”，随后给予治疗并评价疗效，得出临床的证据。而当基因组学数据出现后，筛选“同类病人”的维度已经达到了上万个指标，此时如果再一味地追求“相同”，那么利用生物医学大数据实现精准医疗的路程就会更加漫长。 ■