在中国，有超过1000万阿尔茨海默病患者——不仅数量位居全球第一，增速也是全球最快。
65岁以上人群发病率5%；80岁以上发病率超30%；患者平均年龄大幅提前，年轻化趋势明显……随着老龄化加剧，阿尔茨海默病正在给中国造成越来越沉重的社会负担。
阿尔茨海默病是一套棘手的国际考卷，而中国拿到的考题尤为宏大复杂。面对挑战，中国正在探索自己的“处方”。
从论文到新药
2019年9月6日，中科院上海药物研究所研究员耿美玉带领的团队在《细胞研究》发表封面文章——《甘露特钠治疗重塑肠道微生物群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，抑制阿尔茨海默病的进展》。论文指出，一种叫做甘露特钠（即阿尔茨海默病新型治疗药物“九期一®”，试验代号：GV-971）的寡糖类物质能通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化，改善认知功能障碍。
论文一发布，就引起了各界的广泛关注。
研究人员利用阿尔茨海默病小鼠模型开展试验，发现在阿尔茨海默病的进程中，肠道菌群失衡能导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。而侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，可导致阿尔茨海默病相关神经炎症的发生。
与此同时，作者验证了“九期一®”对阿尔茨海默病转基因小鼠认知功能障碍的改善作用。研究人员利用水迷宫和Y迷宫试验证实，阿尔茨海默病模型小鼠接受“九期一®”治疗3个月后，认知功能障碍得到明显改善。同时，在2018年结束的为期36周、多中心、随机、双盲、治疗轻、中度阿尔茨海默病患者的临床3期实验中，“九期一®”能明显改善轻、中度患者的认知功能障碍。
2019年12月29日，新药“九期一®”正式在国内上市开售。这是中国科学家原创、中国企业投入、拥有完全自主知识产权的治疗阿尔茨海默病新药，也是自2003年以来全球第一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的新药。
从肠菌到大脑
在“九期一®”发明者、中科院上海药物所研究员耿美玉看来，阿尔茨海默病药物研发的要点之一，是跳出“头痛医头、脚痛医脚”的思维定势——“传统主流的药物设计针对单一靶点，很难找到阻止阿尔茨海默病发生发展的药物。”
作为一种神经退行性疾病，阿尔茨海默病可以直接进攻人体的总司令部——大脑。多年来，人们对这种疾病的研究主要集中在脑部，药物研发也大多以此为抓手。
从原理上看，仅有的几个经FDA批准的阿尔茨海默病药物大体分为两类：胆碱酯酶抑制剂，可增加大脑中神经递质乙酰胆碱的数量，以增加细胞间通信；NMDA受体拮抗剂，它可以阻断兴奋性神经递质谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。这些药物无法逆转和治愈疾病，只能做到改善症状、延缓病程。
然而，阿尔茨海默病并不单纯是一种“脑病”。作为一种复杂的系统性疾病，阿尔茨海默病受到肥胖、高血压、糖尿病、基因、炎症、精神状态等多种因素影响。直至今日，人们对它的病因机理，仍然所知甚少。
20多年间，耿美玉团队针对“九期一®”开展了多方面的机制机理研究。最初他们发现“九期一®”可以直接与Aβ（β-淀粉样蛋白，一种重要的阿尔茨海默病相关神经毒性蛋白）结合，同时保护神经系统免受Aβ毒害。但在后续的动物实验和二期临床中，“九期一®”表现出更多潜在机理。
当时正是肠脑研究迅速发展的时期，肠道菌群与神经退行性疾病等慢性复杂疾病的种种关联被挖掘出来，在学术界和医疗界掀起阵阵热潮。关于“九期一®”的研究，也自然而然地把目光投向这个领域。最终在上述《细胞研究》论文中，阐释了“九期一®”与重塑肠道菌群有关的主要作用机理。
美国神经学协会主席、华盛顿大学David M. Holtzman教授在《细胞研究》上撰文表示：“九期一®”作用机制的阐述毫无疑问为深度理解靶向肠道菌群作为治疗阿尔茨海默病新策略提供了重要的概念支持，为抗阿尔茨海默病这类复杂疾病的药物研发提供了全新的干预方法。
从临床到药房
从2006年获批开展一期临床试验，到2018年三期临床试验揭盲。10余年间前后共有1199例受试者参与了“九期一®”的一、二、三期临床试验。
通常，二期临床试验只需3个月，三期临床试验只需6个月，但“九期一®”的二期临床实验做了6个月，三期临床试验做了9个月。
“因为我们发现，药物到6个月时仍对患者有作用，我们希望最大限度地探索该药物的效用。”牵头完成“九期一®”国内二期和三期临床试验的上海交通大学医学院附属精神卫生中心主任医师肖世富说，“该药也是阿尔茨海默病药物领域全球首个长达9个月的纯安慰剂双盲随机平行对照研究。”
三期临床试验共有818例受试者。试验结果显示，“九期一®”可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表评分改善2.54分（p < 0.0001）。“九期一®”对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
2019年11月2日，国家药品监督管理局发布消息，“九期一®”被有条件批准上市。同年12月29日，“九期一®”在国内正式上市。
由于阿尔茨海默病的复杂性与特殊性，相关临床研究一直挑战重重。阿尔茨海默病的诊断一直是国际难题，研究人员需要排除掉其他病因导致认知障碍的个体，遴选出真正符合要求的阿尔茨海默病患者。与二期临床试验相比，“九期一®”的三期临床试验改善了诊断标准，对阿尔茨海默病患者的脑萎缩程度、血管病灶状态等提出精细要求，从而相对更精准地从1200余例病人中筛选出818例受试者。
在历时22年的研发历程后，“九期一®”的上市申请从受理到获批不到1年，这是国家药品审评审批制度改革后，通过优先审评审批通道获批的第一个神经精神类中国原创药物。
