在过去的五年里，随着几项针对阿尔茨海默病药物的大型临床试验的失败，该领域得出了一个明确的结论：一旦患者已经表现出早期痴呆症的症状，这些方法对减缓疾病的进程毫无作用，更不用说逆转了。
“我们现在认为这种疾病是在25年左右的时间里发展起来的，”华盛顿大学圣路易斯医学院认知神经学家Eric McDade表示，他参与了一项为期11年的观察性研究，研究对象是500名具有早发性阿尔茨海默病风险的遗传突变患者。
失败的试验，以及人们逐渐意识到该疾病会持续几十年，已经把整个领域重置——开发和测试可以更早使用的干预措施，发现淀粉样蛋白错误折叠和tau蛋白以外的新靶点，并资助大型、跨学科的大数据合作。
在神经炎症作用的理解、新的生物标志物和研究工具方面取得的进展，以及大量研究资金的涌入，意味着现在是进军阿尔茨海默病领域的好时机。正如历史所表明的那样，没有任何简单的答案，只有通过大规模的合作才能取得进展，而这些合作需要大量的团队合作和坚持不懈的毅力。
“大多数考虑过淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中作用的人都知道，我们还需要确定不同的干预方式，”同时兼任显性遗传阿尔茨海默病网络试验单元（DIAN-TU）副主任的McDade说。DIAN-TU是一个全球性的合作项目，其将研究独特的早发型疾病高风险人群的研究人员联系在一起。“现在是进行阿尔茨海默病研究的最佳时机。”
多方面的疾病，多种方法
全世界有4700万人患有阿尔茨海默病及相关的痴呆症，预计这个数字在未来20年内将翻一番。到目前为止，衰老是罹患阿尔茨海默病的最大风险因素——如果每个人都活到85岁，每两个人中就有一人会患痴呆症。迄今为止，阿尔茨海默病的研究和药物发现大部分都集中在淀粉样蛋白错误折叠和tau蛋白上，它们在大脑中聚集形成斑块（淀粉样蛋白）和缠结（tau蛋白）。但身体清除黏性蛋白质的尝试也可能起作用或导致神经退化。药物试验几乎完全寻求使用针对这两种蛋白质的抗体，试图攻击和清除错误折叠形式或清除可溶性形式，或抑制产生不良多肽的酶。
位于马萨诸塞州剑桥市的诺华公司神经科学全球主管Ricardo Dolmetsch对该领域的失败持乐观态度，他认为这代表着对阿尔茨海默病的理解取得了重大飞跃。“我们从这些试验中学到了很多，我们衡量疾病进展的能力也越来越强，”他说。“现在有很多真正令人兴奋的实验要做。”
由于这些实验涉及生物医学科学的几乎所有可以想象到的角落，因此任何具有生物学或临床背景，甚至在工程和计算科学方面受过培训的研究人员都能找到进入阿尔茨海默病研究的方法。仅仅具有神经科学和蛋白质折叠方面的专业知识不再是理想的，甚至不再是绝对需要的。
“从职业角度来说，这是非常令人兴奋的，因为我们需要从事生物化学分析和质谱分析的人、遗传学家、细胞生物学家、病理学家以及从事动物研究的人，”位于圣地亚哥的南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所（ATRI）主任Paul Aisen表示。
进行中的项目
阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）是一家总部位于纽约的非营利性慈善机构，其资助的研究项目体现了多样性。“我们确实看到了各种不同的治疗阿尔茨海默病和相关痴呆症的方法，”ADDF的科学事务主管Lauren Friedman说。正在探索的领域包括血管系统、表观遗传学、神经保护作用、突触健康、免疫和炎症以及代谢功能障碍等。
神经炎症和蛋白质平衡，或细胞内蛋白质的管理，是ADDF产品组合中的热门研究领域。研究蛋白质稳态的研究人员希望找到增强细胞“垃圾处理”系统的方法，该系统能识别错误折叠、凝结的蛋白质，并将其咀嚼以供循环利用。
和其他公司一样，诺华正在探索炎症和免疫系统方面的靶点。Dolmetsch指出，该领域刚刚开始对阿尔茨海默病患者大脑中出现的所有激活的炎症细胞进行分类，并表征它们的各种活动和疲惫状态。例如，大脑的守护者小胶质细胞衰竭后，开始分泌细胞因子来召集更多的细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞），从而导致慢性炎症。
这种炎症对于如手指受伤的临时反应可能没问题。但是作为一种慢性状态，“它在你的大脑中并不能很好地发挥作用，”Dolmetsch说。对于神经炎症项目，诺华寻找接受过神经科学、免疫学和生物信息学方面交叉培训的科学家。
位于金斯敦的罗德岛大学的乔治和安妮·瑞安神经科学研究所研究了大脑健康中未被充分探索的因素，包括血管系统、免疫学、神经炎症以及生活方式和环境在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。行为神经学家John Robinson致力于研究运动如何在改善或预防阿尔茨海默病中发挥作用的啮齿动物模型。“阿尔茨海默病的最大风险因素是年龄，”他指出，不幸的是，年龄是无法改变的。“但我们经常说，对心脏有益的东西对大脑也有好处。”
阿尔茨海默病研究的另一个蓬勃发展的领域是用于监测疾病的存在和进展的生物标志物和诊断测试的发展。放射性正电子发射断层扫描（PET）示踪剂使医生能够对患者大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白进行成像和测量。其他生物标记物可以通过收集脑脊液进行精确测量。然而，这两种检查都是侵入性的，而且PET扫描价格很昂贵。
“我们需要一种血液测试，就像我们对胆固醇进行的（那个）检测一样，可以在任何医生的办公室里快速且便宜地进行，”Friedman说。为了促进这种发展，ADDF与比尔·盖茨和其他慈善家合作，为诊断加速器项目提供资金。Friedman说，该项目预计在第一轮融资中获得约1000万美元。到目前为止，它已经资助了血液测试和检测视网膜淀粉样蛋白或血管变化的项目，并正在审查使用智能手机或平板电脑监测疾病迹象或症状的数字测试应用程序。
大数据需要大笔资金
专门用于阿尔茨海默病研究的资金水平从未如此之高。“在过去的几年里，资金有了显著的增长，”位于马里兰州贝塞斯达的国家老龄化研究所（NIA）老年痴呆症分会会长Laurie Ryan说。他补充道，美国国立卫生研究院专门用于阿尔茨海默病和痴呆相关研究的资金已从2011年的约4.4亿美元发展到今年的23亿美元。
2012年，美国启动了《防治阿尔茨海默病国家计划》，并设定了到2025年治疗和预防阿尔茨海默病及相关痴呆症的目标。为支持国家计划，美国国立卫生研究院开发了一个研究框架，以便为处于疾病各个阶段的个体开发治疗方法。美国国立卫生研究院神经科学部战略发展和伙伴关系办公室主任Suzana Pentanceska指出，增加的资金和新框架为学术界和小型企业的阿尔茨海默病研究人员带来了许多机会——从基础研究、发现研究到治疗开发的所有阶段。
其中一个机会是加速药物合作阿尔茨海默病项目（AMP-AD），这是一个公私合作伙伴关系，汇集了6个由NIA资助的学术团队、4家生物制药公司和5个非营利组织。由Ryan和Petanceska共同领导的这项为期五年、耗资1.85亿美元的合作致力于利用大数据的力量和实现快速数据分享来发现阿尔茨海默病的新疗法和生物标志物。
NIA要求通过AMP-AD知识门户和相关的基于网络的交互平台Agora提前发布数据给更广泛的研究团体，在该平台上，生物学家可以仔细阅读一个或多个团队迄今确定的500个预测目标基因，以及支持这些预测的数据。
领导AMP-AD目标发现部门的负责人Petanceska说，其他实验室对数据的二次使用并没有禁令。“这使年轻的研究人员能够利用单个实验室需要数年才能产生的资源，”她说。
同样，ADDF与哈林顿发现研究所建立了合作伙伴关系，帮助学术科学家将他们的好想法转化为可以在临床进行测试的药物。两年内最多可获得60万美元资助的获得者将与行业顾问建立联系，以帮助指导他们的研究，通过药物发现和临床前阶段开发潜在的治疗方法。
NIA的另一个创新转化项目——阿尔茨海默病临床试验联盟（ACTC）于2017年启动，获得为期5年近7000万美元的资助，以加速阿尔茨海默病和相关痴呆症治疗的研究。ACTC帮助拥有新疗法的研究人员与美国35个地点的领先的阿尔茨海默病临床专家建立联系。该项目首先征求想法，然后，对于那些获得批准的想法，合作将这些想法发展为NIA R01拨款申请的临床试验。
这项工作还促进了具有数据共享要求的开放科学。对于关键的临床试验，该联盟的参与者必须在注册完成后的12个月内提供其患者筛查和随机化前的数据，并在试验完成、监管部门批准后或18个月内（以先完成为准）提供其随机化后的数据和生物样本。Ryan指出，提供这些数据不仅是对试验参与者的荣誉，而且为该领域提供了解决极其复杂问题所急需的信息。“这是一种异质性疾病，我们需要尽可能多地关注数据，并尽可能多地集中精力解决问题。”
制药公司卫材（Eisai）将首批治疗阿尔茨海默病的药物安理申（Aricept）推向市场；卫材还有两种抗淀粉样蛋白化合物正在进行III期临床试验，并正在投资进行更多的研究。7月，卫材成立了遗传学引导痴呆症发现中心，致力于探索性免疫痴呆症研究。该中心位于马萨诸塞州剑桥市，将容纳130名员工，包括新员工、实习生和博士后，以及位于剑桥的神经科学治疗领域的初创公司孵化器。
McDade指出，拥有医学博士或博士学位的人才短缺。他们受过必要的医学培训，能够进行临床研究、进行临床试验和开发适当的诊断测试。他鼓励任何对该领域感兴趣的、初入职场的研究人员去寻找合作者。“这是非常乐观的，现在是进入这个领域的时候了。”
青睐：多才多艺
专家表示，随着阿尔茨海默病研究新途径的出现，研究人员可能来自各种各样的生物医学背景。位于伊利诺斯州芝加哥北部的生物制药公司AbbVie神经科学开发副总裁Mike Gold指出，他的公司和其他致力于阿尔茨海默病解决方案的公司希望招聘具有分子遗传学、系统生物学、电生理学、细胞生物学、生物信息学等相关生物学背景的人才。“你有兴趣在放射化学发展新的诊断配体吗？你想研究蛋白质转化的动物模型吗？”他问道。“我们有合适的位置给你。”
但这些项目的跨学科和“合作”性质要求初入职场的研究人员也要“巩固他们的软技能，”Petanceska说。在大型联盟中工作的年轻研究人员，如果精通计算生物学家、临床医生或药物发现专家的各种语言，将更适合为项目作出贡献，并最终领导团队。Friedman也认为，研究人员必须具有很强的沟通技巧。任何科学家都应该能够将他们的项目的复杂性以电梯演讲的方式归结为为什么它对资助者、投资者、其他科学家和公众很重要。
“合作是必不可少的，而且将来更是如此，”Robinson说。他建议研究生和博士后尽早实践合作的艺术。位于新泽西州伍德克利夫湖的Eisai公司人力资源和企业传播执行副总裁Neriman Botas表示，练习协作的一种方法是在开会时拥有“初学者的心态”。“这意味着你更多地关注自己不知道的东西，无论你是多么专业，（尝试）问问题，在寻求他人意见时保持宽容和尊重。”
同样，诺华公司的招聘人员也在寻找员工的情绪修复力。Dolmetsch说，对于一个大多数事情都失败并且经常失败的领域来说，这些是关键品质。
Botas鼓励申请者为“行为面试”做好准备，即准备好故事和案例，展示他们如何在研究生或博士后工作中坚持克服问题的，或者他们如何在团队中协同工作或借鉴他人的专业知识来完成工作的。
Gold指出，尽管阿尔茨海默病研究人员面临着高于平均水平的科学挫折，但对他们来说还是需要权衡利弊的。“你可以和那些非凡的人并肩作战，”他说。“我们需要愿意提出不同想法并尝试完全不同方法的、有创造力的科学家。这需要有勇气和冒险精神的人。”■
Kendall Powell 是科罗拉多州拉法叶市的自由科学撰稿人。
鸣谢：“原文由美国科学促进会（www.aaas.org）发布在2019年10月4日《科学》杂志”。官方英文版请见https://www.sciencemag.org/features/2019/10/alzheimers-research-reset。
