肠漏概述（1）

（一）肠粘膜通透性

肠粘膜通透性是描述的是对肠粘膜控制物质从肠道内部通过肠壁细胞进入身体的一种描述。肠粘膜具有选择性通透性，允许人体需要的营养物质、水分、电解质通过肠粘膜，同时又保持足够的屏障功能，防止潜在的有害物质和大分子进入人体。

肠粘膜上皮细胞的选择性通透性通过跨细胞（通过细胞）和细胞旁（细胞之间）两个途径控制着物质在肠腔和血液之间的通过。跨细胞通透性包括溶质在上皮细胞间的特异性转运。它主要由专门的转运者的活动来调节，这些转运者将特定的电解质、氨基酸、糖、短链脂肪酸和其他分子转运进或转运出细胞。细胞旁通透性通过于通过上皮细胞之间的空间运输。它是由位于细胞层膜的细胞连接调节，是水和溶质被动流过肠上皮的主要途径。细胞旁通透性的调控依赖于对细胞旁转运影响最大的细胞间紧密连接。紧密连接屏障的破坏可能是肠道疾病发展的触发因素。肠粘膜通透性增加将会允许物质不受控制地进入血液，导致系统性炎症和免疫疾病。这些疾病会影响任何器官或组织，根据基因易感性发生不同的疾病。

（二）Zonulin与肠粘膜通透性

Zonulin是一种参与上皮和内皮屏障功能调节的蛋白质，对肠粘膜细胞紧密连接的调节对于维持屏障内环境的平衡至关重要，zonulin是目前唯一已知的细胞间紧密连接的生理调节剂，参与大分子的运输和耐受/免疫反应平衡。它在几种慢性炎症疾病的发生发展和发病机制中的作用。增加zonulin是否，就会导致肠粘膜通透性增加，称之为肠漏，肠道屏障功能的丧失是启动炎症过程的一个必要步骤。

1、醇溶蛋白（gliadin）

醇溶蛋白（一种存在于小麦中的糖蛋白）激活了人体内的zonulin信号，而与自身免疫的基因表达无关。这导致肠道对大分子，细胞外小泡，甚至对细菌等病原体的通透性增加。

醇溶蛋白（gliadin）是释放zonulin的触发器，它作用于小肠上皮细胞顶端表面时，引起zonulin的释放，并随后增加通透性。特定的不可消化的醇溶蛋白肽能够结合肠细胞顶端表面的CXCR3受体和随后的MyD88依赖的zonulin释放。MyD88是TLR信号通路中的关键适配器分子。醇溶蛋白也能引起巨噬细胞释放zonulin和促炎细胞因子，类似于细菌暴露后的反应。巨噬细胞释放zonulin也依赖于MyD88，但与TLR2和TLR4无关。Zunulin还可以通过蛋白酶激活受体2激活表皮生长因子受体，导致蛋白激酶C-α依赖性紧密连接的分解。肠道通透性增加导致非自身抗原进入固有层的细胞旁通道，从而与免疫系统相互作用。

细菌和醇溶蛋白可以诱导释放zonulin。许多肠道病原体都能产生肠毒素，影响宿主的肠道紧密连接。肠道致病菌作用于肠粘膜细胞顶端表面时会导致肠中释放zonulin。封闭带毒素（zonula occludens toxins, Zot）是一种能够可逆地打开细胞内紧密连接的肠毒素。封闭带毒素触发的信号级联的复杂性，素参与调控细胞旁途径。封闭带毒素引起靶细胞肌动蛋白聚合，通过蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）依赖性机制导致紧密结合复合物的分解。封闭带毒素还能与胃肠道上皮细胞相互作用，改变肠粘膜的通透性。在释放zonulin后，小肠的通透性增加，ZO-1从紧密连接复合体中解体。小肠细菌过度生长可以通过这个机制导致肠漏。

2、结合珠蛋白（Haptoglobin，Hp）

结合珠蛋白是一种古老的蛋白质，是由补体相关蛋白甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶（mannose-binding-lectin-associated serine proteinase, MASP）进化而来的。结合珠蛋白的主要功能是结合游离血红蛋白（Hb），以防止由游离血红蛋白引起的氧化应激。通过将清道夫受体CD163与单核细胞/巨噬细胞结合来清除结合珠蛋白-血红蛋白复合物。人类的结合珠蛋白存在两种基因变体结合珠蛋白1（HP1）和结合珠蛋白2（HP2）。

Zonulin是结合珠蛋白2的前体，与自身免疫性疾病相关。当其以成熟的前结合珠蛋白2形式裂解时，失去其对细胞旁通透性的影响。因为zonulin的基因序列和结构分析显示表皮生长因子样基因序列。zonulin引起了表皮生长因子受体磷酸化，通过激活表皮生长因子调节肌动蛋白细胞骨架来分解紧密连接（A FASANO. 2011）。

结合珠蛋白基因型在多种疾病中的分布也得到了广泛的研究。在23种与结合珠蛋白相关的疾病中，11种在Hp2-1或Hp2-2基因型患者中更为常见。Hp2-2表型也与艾滋病和肺结核等传染病的预后较差有关。Hp2还与自身免疫性疾病相关，包括乳糜泻、克罗恩病，神经系统疾病、癫痫症、精神分裂症、糖尿病并发症（包括糖尿病肾病和糖尿病视网膜和恰加斯病（Chagas' disease）。

3、封闭带毒素（zonula occludens toxin, Zot）

带状带闭塞毒素是霍乱弧菌分泌的一种参与对细胞旁途径的调节，能够可逆地打开细胞内紧密连接的肠毒素，通过与哺乳动物细胞受体相互作用增加肠道通透性，随后激活细胞内信号导致细胞间紧密连接的解体。封闭带毒素与影响紧密连接的其他细胞内信号事件相结合，包括闭塞素位移、肌动蛋白聚合和肌球蛋白-1C磷酸化，通过蛋白激酶C（PKC）依赖性机制导致紧密连接复合物的分解，可能使连接复合体更深刻的重新排列，最终导致短暂的紧密连接分解。免疫荧光研究表明封闭带毒素能够与胃肠道上皮细胞相互作用，在空肠和回肠远端结合最紧密，并随着时间的延长而减少绒毛至隐窝轴,这些结合研究证实了封闭带毒素沿肠的区域效应。

4、zonulin参与慢性炎症疾病发展的机制

Zonulin参与慢性炎症疾病发展的机制可以概括为以下过程。

1）细菌和非自身抗原作用于肠相关固有层细胞和细胞因子微环境引起粘膜下先天免疫反应, 在肠粘膜产生粘膜免疫耐受。如果这一过程继续下去就会进入下一个阶段。

2）随着过量细菌长期存在，如小肠细菌过度生长，细菌产生的毒素和其它代谢产物刺激Zonulin释放量增加导致屏障功能受损，出现肠漏。

3）细菌、细菌代谢产物、抗原等从肠腔通过长粘膜屏障先进入固有层。抗原激活肠粘膜固有层的免疫系统，导致IFN-γ和TNF-α的释放，进一步加剧肠道通透性和免疫反应的增加。

4）当进入一个恶性循环，导致免疫耐受性的破坏，并最终导致遗传易感个体的慢性炎症疾病和自身免疫性疾病的发生。

在乳糜泻、一型糖尿病、克罗恩病和溃疡性结肠炎、肠易激综合征、多发性硬化症、代谢性疾病、多囊卵巢综合征、哮喘、肺病、心脏病、多种神经系统疾病、白血病、艾滋病、坏死性小肠炎等都可以检测到zonulin升高。