诸平
西奈山研究人员开发出可能对许多癌症有效的新疗法
2021-7-26 21:37
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西奈山研究人员开发出可能对许多癌症有效的新疗法

诸平

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根据20217月23日发表在美国癌症研究协会期刊《癌症发现》(Cancer Discovery)网站上的一篇论文,西奈山(Mount Sinai)的研究人员开发了一种治疗剂,在体外显示出在破坏帮助癌症存活的生物途径方面具有高效性。详见Jia Xu, Xufen Yu, Tiphaine C Martin, Ankita Bansal, Kakit Cheung, Abigail Lubin, Elias Stratikopoulos, Kaitlyn M Cahuzac, Li Wang, Ling Xie, Royce Zhou, Yudao Shen, Xuewei Wu, Shen Yao, Ruifang Qiao, Poulikos I Poulikakos, Xian Chen, Jing Liu, Jian Jin, Ramon Parsons. AKT degradation selectively inhibits the growth of PI3K/PTEN pathway mutant cancers with wild-type KRAS and BRAF by destabilizing Aurora kinase B. Cancer Discovery, July 2021DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-0815.

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/07/20/2159-8290.CD-20-0815

该疗法是一种名为MS21的工程分子,可导致AKT降解,AKT是一种在许多癌症中过度活跃的酶。这项研究表明,AKT的药理学降解是治疗某些基因突变的癌症的可行方法。

AKT是一种癌症基因,它编码一种酶,该酶经常在癌细胞中异常激活以刺激肿瘤生长。AKT的降解逆转了这些过程并抑制了肿瘤生长。

蒂施癌症研究所所长(The Tisch Cancer Institute)、西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)沃德-科尔曼癌症研究主席(Ward-Coleman Chair in Cancer Research)和肿瘤学研究主席(Chair of Oncological Sciences)罗门·帕森斯(Ramon Parsons)医学博士说:我们的研究为用于治疗具有某些基因突变的人类癌症的AKT降解剂的临床开发奠定了坚实的基础。对44,000例人类癌症的检查发现,19%的肿瘤至少具有这些突变中的一种,这表明大量癌症患者可以从AKT降解剂(如MS21)的治疗中受益。

MS21在人类癌症衍生细胞系中进行了测试,这些细胞系是实验室用来研究癌症治疗效果的模型。西奈山正在寻求与行业合作伙伴一起开发MS21,为患者开展临床试验。

西奈山治疗学发现教授兼伊坎西奈山治疗学发现中心(Mount Sinai Professor in Therapeutics Discovery and Director of the Mount Sinai Center for Therapeutics Discovery at Icahn Mount Sinai)主任金健博士(Jian Jin, PhD)说:将这些发现转化为对患者有效的癌症疗法是当务之急,因为我们在这项研究中提出的突变和由此产生的癌症驱动途径可以说是人类癌症中最常见的激活途径,但这项努力已被证明是特别的具有挑战性。我们期待有机会将这种分子开发成一种可以在临床试验中进行研究的疗法。

关于西奈山卫生系统

西奈山医疗系统是美国纽约市最大的学术医疗系统,包括八家医院、一所领先的医学院,以及遍布大纽约地区的庞大门诊网络。西奈山是无与伦比的教育、转化研究和发现以及协作临床领导力的国家和国际资源,确保我们提供最高质量的护理——从预防到治疗最严重和最复杂的人类疾病。卫生系统包括 7,200 多名医生,并拥有强大且不断扩展的多专科服务网络,其中包括遍布纽约市(New York City)、威彻斯特(Westchester)和长岛(Long Island)五个区的 400 多个门诊诊所。西奈山医院在《美国新闻与世界报道》(U.S. News & World Report)的美国前20名最佳医院排行榜中排名第14位;而且伊坎医学院(Icahn School of Medicine)是入选美国前20名最好的医学院之列。西奈山卫生系统医院的专业和医生在全美国的排名也是遥遥领先的。上述介绍,仅供参考。如需更多信息,请访问https://www.mountsinai.org或相关报道。 

Abstract

Using a panel of cancer cell lines, we characterized a novel degrader of AKT, MS21. In mutant PI3K/PTEN pathway lines, AKT degradation was superior to AKT kinase inhibition for reducing cell growth and sustaining lower signaling over many days. AKT degradation but not kinase inhibition profoundly lowered Aurora kinase B (AURKB) protein, which is known to be essential for cell division, and induced G2/M arrest and hyperploidy. PI3K activated AKT phosphorylation of AURKB on threonine 73, which protected it from proteasome degradation. A mutant of AURKB (T73E) that mimics phosphorylation and blocks degradation rescued cells from growth inhibition. Degrader resistant lines were associated with low AKT phosphorylation, wild type PI3K/PTEN status, and mutation of KRAS/BRAF. Pan-cancer analysis identified that 19% of cases have PI3K/PTEN pathway mutation without RAS pathway mutation, suggesting that these cancer patients could benefit from AKT degrader therapy that leads to loss of AURKB.


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