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有机阳离子转运蛋白:研究首次提供见解 精选

已有 3717 次阅读 2022-12-2 14:16 |个人分类:新观察|系统分类:海外观察

有机阳离子转运蛋白:研究首次提供见解

诸平

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据奥地利维也纳医科大学(Medical University of Vienna简称MedUni Vienna, Austria20221130日报道,有机阳离子转运蛋白:研究首次提供见解(Organic cation transporters: study provides insights for the first time)。

单胺类物质(Monoamines)是中枢和周围神经系统中的神经递质,它们还在细胞和大脑之间传递信号。这种传输之后是它们通过转运蛋白(transporters)重新摄取到细胞中。虽然已经对特定的单胺转运蛋白(monoamine transporters)进行了深入研究,但对高容量单胺转运蛋白(high-capacity monoamine transporters)——有机阳离子转运蛋白(organic cation transporters简称OCT)知之甚少。由朱利安·迈尔(Julian Maier)领导,并由MedUni Vienna生理学和药理学中心(MedUni Vienna’s Center for Physiology and Pharmacology)的哈拉尔德·西特(Harald Sitte)监督的研究小组,现已成功绘制出迄今为止研究较少的阳离子转运蛋白的结构图,并且还研究了在神经精神病患者中发现的突变。相关研究结果于2022117日已经在《自然通讯》(Nature Communications)杂志网站发表——Basavraj KhanppnavarJulian MaierFreja HerborgRalph GradischErika LazzarinDino LuethiJae-Won YangChao QiMarion HolyKathrin JäntschOliver KudlacekKlaus SchickerThomas WergeUlrik GetherThomas StocknerVolodymyr M. KorkhovHarald H. Sitte. Structural basis of organic cation transporter-3 inhibition. Nature CommunicationsPublished: 07 November 2022, 13, Article number: 6714. DOI: 10.1038/s41467’022 -34284-8. https://www.nature.com/articles/s41467-022-34284-8

参与此项研究的有来自瑞士保罗·谢勒研究所(Paul Scherrer Institute, Villigen, Switzerland)、瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich, Switzerland)、奥地利维也纳医科大学、丹麦哥本哈根大学(University of Copenhagen, Denmark)、哥本哈根精神卫生服务(Mental Health Services Copenhagen, Denmark)以及丹麦伦德贝克综合精神病学研究基金会倡议{ The Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research 简称iPSYCH, Aarhus, Denmark}的研究人员。

神经递质(Neurotransmitters)是负责在大脑神经元和身体其他部位之间传递信息的化学信使。它们影响我们的精神状态、睡眠、疼痛处理以及肌肉、血管和激素的产生。这些神经递质通过位于细胞膜中的特殊蛋白质进行运输。一旦神经递质响应刺激而从细胞中释放出来并作用于受体,它就会被转运体重新吸收到细胞中。这种高效的循环使身体免于不断合成新的神经递质。

平衡的神经递质(Neurotransmitters in balance)

在单胺(monoamines)中,两种主要类型的转运蛋白执行此功能。特定的单胺转运蛋白在作用于受体后,将血清素(serotonin)或多巴胺(dopamine)等神经递质带回细胞。但是,它们的运输能力很低。然后是一组有机阳离子转运蛋白 (OCT),它们执行互补功能。后者转运带正电荷,即阳离子神经递质,并具有高转运能力。两组一起工作,对于维持体内神经递质平衡很重要。迄今为止开展的研究主要集中在研究第一组特定的单胺转运蛋白,例如在血清素再摄取抑制剂治疗抑郁症的医学应用中。然而,OCT对单胺平衡也有重大影响。它们还影响药代动力学并与医学给药的药物相互作用。它们在药物的物理吸收和排泄中起着重要作用。

追踪转运蛋白变体(On the trail of transporter variants)

由朱利安·迈尔医师领导,并由MedUni Vienna生理学和药理学中心药理学研究所(Institute of Pharmacology at MedUni Vienna’s Center for Physiology and Pharmacology)的哈拉尔德·西特(Harald Sitte)监督的研究小组,专门研究了有机阳离子转运蛋白3(organic cation transporter 3简称OCT3)。他们与丹麦哥本哈根大学的研究小组和 iPSYCH 联盟(iPSYCH consortium)合作,分析了大约12000名神经精神疾病患者的遗传数据,并将其与对照组的数据进行了比较。他们查看了哪些转运蛋白变体是可检测的以及它们是如何分布的。然后朱利安·迈尔在体外分析了细胞系统中的这些变异,并将它们与所谓的野生型 "wild type",最普遍的正常形式)进行了比较。有些转运蛋白显然根本无法转运任何神经递质,而另一些转运蛋白的转运量甚至超过了“野生型”。

针对性研究的基础(Basis for targeted research)

研究人员与瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)的弗拉基米尔·科考夫(Volodymyr Korkhov)团队合作,使用冷冻电子显微镜(cryo-electron microscopy,一种高分辨率成像技术)首次深入了解OCT3转运蛋白的结构及其结合位点的具体特征。现在,在来自MedUni Vienna的托马斯·斯托克纳(Thomas Stockner)小组进行的分子动力学模拟的帮助下,他们能够展示OCT3的功能,和哪些物质与转运蛋白特异性相互作用以及原因。因此,我们现在可以更好地分析发现的突变并解释,例如,为什么它们的运输能力大大降低或增加,朱利安·迈尔说。这可能会导致各种医疗应用,例如抑制OCT3在中枢神经系统中再摄取神经递质的分子的开发,以及心血管适应症。研究负责人哈拉尔德·西特解释说:我们的结果将有助于对选择性地与转运蛋白相互作用的化合物进行有针对性的研究。” 研究团队计划进行更多后续研究。

本研究由维也纳科学技术基金{ Vienna Science and Technology Fund 简称WWTF CS 15–033},奥地利科学基金(FWF)博士项目分子药物靶点{ Austrian Science Fund简称FWF doctoral program Molecular Drug Targets [W1232]},独立项目(stand-alone project P34670-B20)以及神经科学博士项目[doctoral program Neuroscience DOC33-B27] 、西奥多·克尔讷基金(Theodor Körner Fonds 2020)、瑞士国家科学基金会(Swiss National Science Foundation 简称SNSF: grant No. P400PM_191032; Sinergia grant No. 198545)、伦德贝克基金会(Lundbeck Foundation R303-2018-3540)以及欧盟地平线2020研究(European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement No 860954)的资助。

上述介绍,仅供参考。欲了解更多信息,敬请注意浏览原文或者相关报道

Abstract

Organic cation transporters (OCTs) facilitate the translocation of catecholamines, drugs and xenobiotics across the plasma membrane in various tissues throughout the human body. OCT3 plays a key role in low-affinity, high-capacity uptake of monoamines in most tissues including heart, brain and liver. Its deregulation plays a role in diseases. Despite its importance, the structural basis of OCT3 function and its inhibition has remained enigmatic. Here we describe the cryo-EM structure of human OCT3 at 3.2 Å resolution. Structures of OCT3 bound to two inhibitors, corticosterone and decynium-22, define the ligand binding pocket and reveal common features of major facilitator transporter inhibitors. In addition, we relate the functional characteristics of an extensive collection of previously uncharacterized human genetic variants to structural features, thereby providing a basis for understanding the impact of OCT3 polymorphisms.



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