聂广
[转载]从阴火认识血管稳态失衡综合征炎症机制的中医内涵
2021-9-23 11:12
阅读:539

资料来源:王新东,祁晓霞. 从阴火认识血管稳态失衡综合征炎症机制的中医内涵. 中国中医基础医学杂志. 2019,25(2):156-158+204

摘要:炎症是血管稳态失衡综合征(VHDS)的关键机制之一。本文提出这一炎症病理机制可从中医学“阴火”来认识的观点:此炎症之火与气虚关系密切;脾胃在 VHDS 代谢性危险因素的形成过程中发挥了重要的作用,成为中西两种理论体系的桥接点,此炎症的“火”与脾胃运化失常导致的气虚关系密切;气虚而热与线粒体功能障碍引起的氧化炎症级联反应有相关性;气虚是VHDS 形成的关键证候要素,是VHDS火热之邪形成的基础,火热是动脉粥样硬化进展和易损斑块形成及破裂的关键证候要素,甘温除热是防治的重要治则。并从中医学“气-热”与现代医学“线粒体-炎症氧化”体系的似同性和相关性对中药可能的作用机制靶点作了分析和展望。

由血管稳态失衡导致的以血管功能障碍及损伤修复异常引起的血管重构为病理学基础,以心脑肾外周动脉血管病变(如冠心病、脑卒中、高血压、外周动脉粥样硬化闭塞症、肾动脉狭窄等)为主要临床表现的综合征称为血管稳态失衡综合征(vascular homeostasis disequilibrium syndrome,VHDS),是人类面临的头号健康问题。这些血管性疾病有着相似的病理机制和治疗原则,其稳态的失衡与重构机制涉及代谢、氧化应激、炎症、生物活性物质和表观遗传调控等,其中氧化炎症级联反应是血管重构的关键机制之一。如何结合现代医学的这些研究成果,从中医学的角度认识这些问题并融合到自身的理论体系中来指导临床应用,是迫切需要转化和解决的科学问题。本文从中医学的视角对这一关键机制作中西医理论的比对,试图发掘其内在的联系,探索融通协同诊治体系。

1  血管稳态失衡综合征病理机制与中医认识

1.1  氧化炎症级联反应影响血管稳态的病理机制

血管是由内膜、中膜和外膜及其附属结构组成,并通过自-旁分泌作用相互偶联形成主动整合性网络组织与内分泌器官,血管内外膜通过分泌活性因子,参与细胞表型转化、增殖、凋亡、迁移、内膜增生以及胶原合成分泌,从而在血管生长、功能调节、维持稳态以及血管重构、钙化和纤维化等过程中发挥重要作用,在高血压、动脉粥样硬化、血管内再狭窄、肺动脉高压等血管重构性疾病的发生发展中起重要作用[1]。目前的研究显示,动脉粥样硬化等血管病变是一种血管壁的炎症反应[2]。大量研究证据提示,动脉粥样硬化血管内外膜均有炎细胞和巨噬细胞浸润、成纤维细胞增殖、平滑肌细胞迁移和内皮细胞表型转化[3]。氧化应激(oxidative stress,OS)是引起这种炎症反应的重要上游因素。血管壁氧自由基的产生和消除失衡或外源性氧化物质摄入过量,导致活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)在细胞内过量蓄积,引起细胞基因组 DNA、蛋白质、脂质及线粒体等细胞器的损伤,激活应激反应激酶以及其他氧化还原敏感的信号蛋白,还可损伤端粒[4],抑制线粒体自噬(激活自噬能通过降低内皮细胞OS和炎症、增加一氧化氮的含量)[5],诱发OS和炎症反应,此氧化炎症级联反应可诱导血管壁成分变化,是引起血管壁功能障碍导致血管稳态失衡,最终引起高血压、动脉粥样硬化等病理状态的主要原因之一[6-7]。

1.2  从阴火角度认识 VHDS 炎症之火

中医学对于炎症多从火热来认识。目前学界提及炎症之火多从“阳火”认识,用药遣方多为苦寒清热之品。然“阳火”实证多表现为蒸蒸发热,濈濈汗出,烦躁,谵语,口干喜饮冷,小便赤涩,大便燥结,唇红口焦,舌绛、苔黄燥裂,脉象多见实、大、浮、数、滑或沉滑有力,与VHDS 的临床证候表现有很大出入,因此临床从阳火认识此炎症而以清热解毒之法论治值得商榷。反见 VHDS 诸病之临床征象,如胸闷痛、头昏等多有动则加重之症,动则加剧、休息则减且中老年人发病居多等虚象占比较多。动则气耗,以此可推知此炎症之火当与气虚关系密切。气虚之火属于中医学“阴火”范畴,阴火的病机理论与 VHDS 的炎症中医病因病机理论有着很大的似同性。阴火主要是来自气虚以及气郁、湿郁,而气郁、湿郁根在脾胃虚弱,即阴火的本质还是虚,颇合 VHDS“火”的特点。

“阴火”为金元时期著名医家李东垣所提出。《脾胃论·饮食劳倦所伤始为热中论》曰:“若饮食失节,寒温不适,则脾胃乃伤。喜、怒、忧、恐,损耗元气。既脾胃气衰,元气不足,而心火独盛。心火者,阴火也。起于下焦,其系系于心,心不主令,相火代之;相火、下焦包络之火,元气之贼也。火与元气不两立,一胜则一负。脾胃气虚,则下流于肾,阴火得以乘其土位。”阴火产生之源有二,一是脾胃气虚,气血生化不足,心肝肾失却阴血滋养,导致心君之火、肝肾相火亢盛; 二是李东垣在《兰室秘藏》中曰:“脾胃既虚,不能升浮,为阴火伤及生发之气,营血大亏; 营气伏于地中,阴火炽盛,日渐煎熬,血气亏少……清气不升,浊气不降,清浊相干。”脾胃气虚,升降失常,清浊相干,阳气不得宣发,郁而渐盛,消耗营血,助长热势,此为阴火之又一来源。总而言之,阴火总以脾胃元气亏虚为本,而心君之火、肝肾相火之亢盛以及气机升降失调、阳气郁而化火皆为其标,标本相因为患,百病由生。

动脉粥样硬化的致病因素中医学多从虚、瘀、痰、毒认识[8],西医学从高血压、高脂血症、糖尿病等代谢性危险因素认识,“脾胃”在这些代谢性危险因素的形成过程中发挥了重要作用,成为两种理论体系的有效桥接点。阴火生于饮食不节、思虑劳倦过度等损伤脾胃之气,此与 VHDS 的饮食代谢性病因相似。动脉粥样硬化多发生于中老年,气虚血瘀痰浊是 VHDS 如冠心病的基本证候要素已成共识[9],而气虚血瘀痰浊的形成均与脾胃的运化失常密切相关。联系 AS 是代谢失常性器官损伤性疾病,因此此炎症的“火”与脾胃运化失常导致的气虚关系密切,而“阴火”致病论颇切合 VHDS 的炎症病理特点。故而 VHDS 产生的病机气虚是根本,气虚致阴火内生,瘀痰与阴火胶结形成瘀热痰热而加重阴火之势。

言为“阴火”者必具二证,一为脾虚气陷,一为“阴火”上扰。脾虚气陷则有纳减、少气、懒言、怠惰、嗜卧、胸脘痞闷、脘腹坠胀、久泄、脱肛等症状;“阴火”上扰则有身热、面赤、口苦、咽干、眩目、头痛等症状,此类症状在 VHDS 病患中颇为常见。VHDS早期,以木郁(气郁)、土郁(湿郁)为主;气机壅滞,郁而化火,气有余便是火,形成肝、胃火热证;壮火食气,热盛伤津,火热未尽,脾胃气虚、气阴两虚、阴虚火旺等虚证已成,阴火便在脾胃气虚的基础上产生,痰、瘀等病理产物亦可在此时相伴形成。阴火伏于血中,继续耗气伤阴,加之年老肾元亏虚与痰瘀胶结,形成痰热、瘀热;阴火、痰热瘀热等皆为“伏毒”之患,均会造成脉络的损伤,伏毒损脉[10]形成VHDS 及易损斑块、易损患者。上述病机理论与李东垣“内伤脾胃,百病由生”的观点有着很大的切合点。

2  中医学“气-火”与线粒体-氧化炎症体系的相关性

中医学认为,气是构成人体、维持人体生命活动的最基本物质,是脏腑功能维持的动力,也是脏腑功能活动的产物。李东垣在《脾胃论》中指出:“真气又名元气,乃先天之精气也,非胃气不能滋之。”“脾胃之气 既 伤,而元气又不能充,而诸病之所由生也。”目前学界有观念认为,气的物质属性是线粒体[11]。线粒体是生物氧化的场所,通过呼吸作用产生 ATP、氧化磷酸化、三羧酸循环均在线粒体中进行,故而有“动力工厂”之称,在细胞的生物合成、能量代谢、维持细胞氧化还原、钙缓冲以及调节细胞程序性死亡等过程中扮演着重要角色[12]。线粒体和气具有一定的相关性[13]。气虚而热与线粒体功能障碍引起的氧化炎症级联反应也可能有一定的相关性。

线粒体是调节细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)的关键部位,与炎症因子活化相关的ROS主要来源于线粒体[14]。研究显示,线粒体氧化应激在血管稳态功能失衡中占据重要地位。在氧化应激的状态下,超氧化物歧化酶(SOD)抑制、谷胱甘肽(L-γ-glutamyl-cysteinyl-glycine,GSH)含量下降、核因子 NF-E2 相关因子(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/抗氧化反应元件(Antioxidant response element,ARE)功能障碍、过氧亚硝酸盐介导的硝化以及电子传递链失常等,线粒体生成的过量 ROS可直接损伤血管内皮细胞诱导其凋亡[12]。

损伤的线粒体可通过加重氧化应激、炎症反应、细胞凋亡及胆固醇蓄积等病理过程,影响 VHDS的病理性发展。因此,及时、有效地清除损伤的线粒体对细胞功能的维持具有重要意义。

3  气虚、瘀热、痰热证素是血管稳态失衡的关键

3.1  气虚是 VHDS 形成的关键证候要素

3.1.1  肾气亏虚是基础   VHDS多发生于中老年人。《素问·上古天真论》云: “女子六七,三阳脉衰于上,面皆焦,发始白。”“男子五八,肾气衰,发堕齿槁”。肾为阴阳水火之根,年老肾元减亏,水火阴阳失衡,张景岳《景岳全书》云:“盖火性本热,使火中无水,其热必极,热极则亡阴,而万物焦枯矣。”或欲念过极,房室耗伤必动相火,亦涸其水,均能导致水虚不能制火之证,如心烦、少寐、头晕、口干、盗汗、夜热等。

3.1.2  气虚是内伤脾胃、运化失司的结果  脾胃为后天之本,气血津液化生之所,司升降,脾以升清为要,升则上输心肺,降则下归肝肾,脾胃升降功能正常,则如《素问·阴阳应象大论》所谓“清阳出上窍,浊阴出下窍; 清阳发腠理,浊阴走五脏;清阳实四肢,浊阴归六腑”。若饮食劳倦内伤脾胃,升降失司,则导致谷气下流而蕴为湿热。李东垣《脾胃论》认为:“脾胃不足,荣气下流而乘肝肾”“脾胃之气下流,使谷气不得升浮……下流于肾,阴火得以乘其土位”。此时非独少阴肾水受困,亦必促成少阴的“阴火上冲”。少阴之经上系于心,但心尊不受邪,有邪则心包代受。《灵枢·邪客》云:“故诸邪之在于心者,皆在于心之包络。”如是,包络相火受“阴火”之扰,而出现胸闷、心烦、心悸等心系常见之证。

3.2  火热是动脉粥样硬化进展和易损斑块形成及破裂的关键证候要素

3.2.1  VHDS 阴火的形成  包含以下4个方面:

痰火湿热: 李东垣提出湿气下流、郁而生热是阴火的成因。《脾胃论》云: “肾间受脾胃下流之湿气,闭塞其下,致阴火上冲,作蒸蒸而躁热。”脾胃受损,水湿运化失司,湿气内生而其性下流,闭塞于下,郁而生热; 又湿可聚而成痰,郁久而成痰火,痰火湿热减成,从而形成李东垣所谓的“阴火上冲。”

虚火:李东垣《脾胃论》曰:“脾胃之气不足,而反下行,极则冲脉之火逆而上。”通常气虚不直接产生火热,然气虚推动无力可产生气郁,气郁可化火;气虚中气下陷,致气郁下焦或湿随气险郁于下焦,化火而上炎。此二者皆为阴火的产生机理。

郁火:肝郁是脾虚形成的原因之一。赵羽皇《古今名医方论》云:“盖肝性急善怒,其气上行则顺,下行则郁。郁则火动而诸病生矣。故发于上则头眩耳鸣,而或为目赤;发于中则胸满、胁痛,而或作吞酸;发于下则少腹痛疝,而或溲溺不利;发于外则寒热往来,似疟非疟,凡此诸证,何莫非肝之象乎?”另外肝郁之病,复有脾虚不能培木,肾虚不能涵木而成者;因肝木端赖水土之滋培,失之则违其疏泄之性,郁屈而不伸,于是则有克脾伤阴的不同。肝肾为乙癸同源皆内藏相火,气郁于肝,必火动于肾,相火封藏不固,使精血暗耗则火动益甚,常见有骨蒸夜热、头目眩晕、心烦不寐、食少痰多等证。

瘀热:气为血帅,气行则血行,气虚则血行无力,血液瘀阻于脉瘀久则生热,而成瘀热之证。同时,瘀热的形成与痰火湿热亦密切相关。

3.2.2  气虚是 VHDS 火热之邪形成的基础

综上分析可见,年过半百,后天之本脾胃、先天之本肾的气虚是 VHDS 之火形成的关键。瘀热、痰火、湿热、虚火、郁火的形成莫不由于肝脾肾主司之气功能的异常。正如《素问·举痛论》云:“百病生于气。”在复杂的见证中,应从错杂的症状中透过“热”“火”的假象,抓住脾肾气虚的本质。

4  甘温除热法防治 VHDS 的可能机制靶点分析与展望

4.1  甘温益气、降火除热是防治 VHDS 的基础

治法阴火的治疗原则李东垣在《脾胃论》中强调“伤其内为不足,不足者补之”“大忌苦寒之药,损其脾胃”,提出“以辛甘温之剂,补其中而升其阳,苦寒以泻其火”,以及“以诸风药升发阳气……用辛甘温药接其升药”的治疗大法,主张补脾胃、升阳气而散阴火,认为“升阳气”就是“降阴火”,脾胃阳气升发则元气自旺,浊热阴火自潜,从而创立了甘温除热法[15]。其代表方补中益气汤、当归补血汤、升阳散火汤等以及黄芪、人参、当归等甘温除热法的常用药物,在 VHDS 的临床防治中有着广泛的应用,众多研究报道显示了其良好的临床疗效。

线粒体-氧化炎症级联反应可能是甘温除热方药的物质靶点之一。据上所述,气虚和线粒体的功能障碍可能有一定的相关性,“气虚而热”可能与线粒体-氧化炎症体系有关。据此可以推测,线粒体氧化炎症级联反应可能是甘温除热方药的物质靶点之一。目前相关的诸多基础研究也支持本文的推测。如有研究发现,甘温除热代表方剂当归补血汤能促进衰老心肌梗死大鼠冠状动脉侧枝血管生成的作用[16],能够抑制动脉粥样硬化过程关键步骤巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,Ox-LDL)形成泡沫细胞[17],可减少心肌细胞线粒体 ROS 的产生[18],通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 4( NADPH oxidase 4,NOX4) 下调氧化应激水平[19],具有明确的抗氧化作用,能够减少巨噬细胞肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule,ICAM)-1的蛋白表达发挥其抗炎和免疫调节作用[20]。黄芪是甘温除热治法的代表药物,其多种有效成分对巨噬细胞白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)β的抑制而发挥抗炎作用也已明确[21-22],黄芪的明确抗氧化作用亦有众多研究支持[23]。人参的活性成分对心血管系统的多种疾病如缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常以及抗氧化、抗炎等方面的作用亦有大量研究证实[24]。

5  结语

随着对血管稳态失衡微观病理机制研究的进展,中医学如何随之发展,将现代医学的进展和自身的理论体系融合而促进辨病与辨证水平的提高,从而提高临床诊治的针对性和疗效是关键的科学问题。从气与线粒体的似同性、气虚与线粒体功能障碍的相关性、气虚而热与线粒体-氧化炎症体系关联性、补气健脾中药的抗炎抗氧化性切入,是诠释该科学问题的理想切入点。本文理论假说的提出,可以桥接中西医理论,提高辨病、辨证、用药的针对性和准确性,也有助于理解中医学传统经典理论的科学内涵。

参考文献(略)

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