蕾玖 生物医学科研之家 2023-02-03 20:39
http://www.pubmedplus.cn/P/SearchQuickResult?wd=a7262b07-74d2-4b7b-88c1-4494b5a31859
| 01. | Humans | 8 篇 | 80.000% |
| 02. | Anti-Bacterial Agents | 7 篇 | 70.000% |
| 03. | Staphylococcus aureus | 5 篇 | 50.000% |
| 04. | Cephalosporins | 4 篇 | 40.000% |
| 05. | Methicillin Resistance | 4 篇 | 40.000% |
| 06. | Community-Acquired Infections | 3 篇 | 30.000% |
| 07. | Animals | 2 篇 | 20.000% |
| 08. | Bacteria | 2 篇 | 20.000% |
| 09. | Cross Infection | 2 篇 | 20.000% |
| 10. | Drug Resistance, Bacterial | 2 篇 | 20.000% |
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题目：Structural basis of broad-spectrum β-lactam resistance in Staphylococcus aureusDOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05583-3细菌蛋白BlaR1调节多药耐药菌金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素的抗性。冷冻电子显微镜揭示了BlaR1在静止状态和与β-内酰胺结合的激活状态下的详细结构，阐明了对抗抗生素抗性的可能途径。自从19世纪80年代亚历山大-奥格斯顿将葡萄球菌的名字命名为从充满脓液的伤口中分离出来的葡萄状细菌群以来，该属的成员，特别是金黄色葡萄球菌，已经被认为是对公共健康的威胁。随后发现的β-内酰胺类抗生素青霉素极大地改善了金黄色葡萄球菌感染者的治疗效果，但广泛的抗生素耐药性迅速阻碍了该药物的影响。今天，高度抗生素耐药的金黄色葡萄球菌菌株，统称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），在高收入国家，约有四分之一的死亡是由抗生素耐药造成的。MRSA通过一种叫做BlaR1的蛋白受体检测β-内酰胺类抗生素，该蛋白受体在细胞外含有一个β-内酰胺感应结构域，在细胞内含有一个作为蛋白切割酶（蛋白酶）的结构域--叫做锌金属蛋白酶结构域。在检测到β-内酰胺类抗生素时，BlaR1会触发一种叫做BlaI的抑制蛋白的裂解，该蛋白通常会抑制抗生素抗性所需基因的表达。这导致了对β-内酰胺类抗生素的耐药性，而这些抗生素通常对广泛的有害细菌有效。为了了解MRSA中β-内酰胺抗性是如何被调控的分子基础，作者把重点放在BlaR1上，因为它在β-内酰胺检测、将这一信号传递到细菌中以及控制BlaI的裂解中起着关键作用。作者有兴趣从结构上了解β-内酰胺信号是如何通过细胞膜传递的，以及BlaR1是否直接介导BlaI的裂解。一种叫做低温电子显微镜（cryo-EM）的技术使作者能够看到BlaR1在各种动态信号构象中的情况，这些构象是由β-内酰胺类抗生素的存在或不存在驱动的。对低温电镜数据的分析意外地发现，两个分子的BlaR1形成一个二聚体复合物，其中一个分子的传感器域与另一个分子的跨膜螺旋相互作用（图1a）。体外实验表明，纯化的BlaR1可以直接裂解BlaI。值得注意的是，与其他锌金属蛋白酶结构的比较显示，每个BlaR1分子都为二聚体中两个蛋白酶结构域的活性位点提供了氨基酸残基。作者还观察到，纯化的BlaR1裂解它自己的细胞内环，正如以前在金黄色葡萄球菌中注意到的那样。对有无这种自我裂解的低温电镜结构进行比较，为BlaR1如何识别其目标底物的特定裂解位点提供了结构基础。进一步研究带有或不带有β-内酰胺类抗生素 "信号 "的BlaR1的结构，使作者能够捕捉到作者所认为的蛋白酶结构域的 "启动 "和 "静止 "形式的构象（图1b）。作者提出，β-内酰胺与传感器结构域的结合诱发了该结构域向膜的信号运动，导致跨膜螺旋和蛋白酶结构域的位置移动，有利于BlaI裂解。此外，作者为以前观察到的被称为信号肽酶的酶对BlaR1传感器结构域的裂解提供了结构基础。当BlaR1被β-内酰胺类抗生素结合时，传感器结构域的引物构象减少了已确定的信号肽酶裂解位点的可及性，可能减少了由信号肽酶诱导的裂解，作者建议在没有β-内酰胺的情况下帮助BlaR1周转（图1b）。作者的工作提供了第一个信号通路受体的结构模型，该受体通过直接裂解抑制基因表达的蛋白质来控制对抗生素抗性至关重要的蛋白质的表达。对BlaR1的二聚体形成、信号交流和蛋白酶活性的结构洞察，有助于开发治疗MRSA感染的药物。通过防止BlaR1促进对广谱抗生素的耐药性，现有的β-内酰胺类抗生素可用于治疗越来越难治的感染。以前的工作表明，一种称为酪氨酸磷酸化的蛋白质修饰可能有助于调节BlaR1蛋白酶的活性。尽管作者提出了潜在的磷酸化位点，但对BlaR1的磷酸化和非磷酸化状态进行比较，可以促进对这种修饰的影响有更深入的了解。此外，与BlaR1相似的蛋白质，来自其他具有控制抗生素抗性的相关信号通路的有害细菌，可以提供有关信号通信的信息和进一步的药物开发机会。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05583-3
https://m.sciencenet.cn/blog-280034-1374769.html
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