封面故事：草履虫交配型母方遗传的分子基础

Genome-defence small RNAs exapted for epigenetic mating-type inheritance

本期封面所示为在共焦显微镜下看到的结合在一起的一对草履虫细胞：O-交配型细胞经改造表达荧光标记的纤毛蛋白(在图上用黄色表示)，O-型和E-型细胞都以“TAP952 anti-monoglycylated”微管蛋白抗体(在图上用红色表示)来装饰。原生动物草履虫(作为一种典型的纤毛虫受到广泛研究)在大部分情况下通过“二分裂”进行无性繁殖，但在某些条件下将会进行有性生殖。1937年发现了两个交配型E和O，但交配型的母方遗传的分子基础只是现在才得到阐释。Eric Meyer 及同事通过“第四双小核草履虫”(Paramecium tetraurelia)发现，交配型E取决于跨膜蛋白mtA的表达，默认交配型O是在发育过程中由mtA启动子被scnRNAs的切除决定的。scnRNAs是一类小‘scan’ RNA，它们在有性生殖过程中通过识别和切除可转座的元素来重新编程草履虫的基因组。涉及另一不同基因mtB的一个相似的切换机制在该草履虫的一个姐妹物种P. septaurelia中是独立演化形成的，说明scnRNA通道的功能改变(exaptation)也许是草履虫不同状态的跨带表观遗传的一个普遍机制。（doi:10.1038/nature13318 & doi:10.1038/nature13333）

细胞衰老与衰老过程的关系

The role of senescent cells in ageing

我们对衰老细胞的基础生物学相对来说知之甚少，尤其是在活体中，但越来越多的证据表明，细胞衰老在衰老中起一定作用，同时与年龄相关的疾病也刺激了人们对这一话题的兴趣。Jan van Deursen对最近有关衰老细胞在衰老中所起作用的研究工作进行了综述。新的发现表明，衰老并不是一个静态的细胞终点。相反，它是与组织修复和癌症以及衰老过程相关的一系列动态细胞状态。van Deursen进而对怎样利用不断出现的新信息来选择性清除有害的衰老细胞群以延长健康寿命的问题进行了讨论。（doi:10.1038/nature13193）

由可卡因诱导的脑变化导致毒瘾复发

Contrasting forms of cocaine-evoked plasticity control components of relapse

上瘾药物被认为会劫持向各种不同的脑区域发送信号以控制行为反应的一体化脑中心(如伏核)中的神经回路。由于这样的操纵，与药物相关的提示信息会成为寻找药物行为的强大诱因，在停止用药(吸毒)后增加复发的机会。 在这项研究中，Christian Lüscher 及同事在来自前额皮质或背侧海马体的投射中，识别出了与小鼠伏核中的不同多巴胺能类群发生相互作用的特定神经通道所发生的由可卡因激发的改变。对这两个通道内由药物诱导的可塑性的操纵会消除寻找药物的行为，而仅仅破坏其中一个通道的可塑性则会降低对药物反应的分辨能力或对提示信息的反应强度。这些发现揭示了伏核上信息集成的可塑性机制，显示了药物(如可卡因)何以能够改变这种可塑性以让毒瘾复发。（doi:10.1038/nature13257）

中间神经元在学习中的非抑制行为

Amygdala interneuron subtypes control fear learning through disinhibition

神经微回路内依赖于经验的可塑性据信是学习和记忆中的一个关键部分，但只是在最近人们才有可能对这些回路进行详细研究。以小鼠的经典条件化听觉恐惧为模型系统，Andreas Lüthi及同事识别出两个截然不同的与学习相关的非抑制性机制，涉及截然不同的中间神经元类群。通过以所识别出的中间神经元类型为目标对自由活动的小鼠进行活体生理和光遗传分析，本文作者发现，表达小清蛋白的中间神经元限制已知会直接键合到主神经元上的第二个中间神经元类群(表达生长抑制素)的放电(firing)，从而不会抑制杏仁核主神经元。作者猜测，这一微回路中PV+ 和SOM+ 中间神经元的差异化调制，可能会允许根据行为情景和实验动物的内在状态来对学习进行灵活的调控。（doi:10.1038/nature13258）

胸腺中新老细胞之间的竞争

Cell competition is a tumour suppressor mechanism in the thymus

在胸腺中，T细胞从前体细胞形成，后者不断被新到达的骨髓祖细胞取代。Hans-Reimer Rodewald及同事发现，这是“老”细胞与“新”细胞之间竞争的结果。在没有细胞竞争的情况下，当新骨髓祖细胞的流入在小鼠体内被阻断时，老细胞就会重新获得自我更新并最终被改变的能力，导致“T-细胞急性淋巴细胞性白血病”(T-ALL)的发生，与人类的这种白血病相似。与此同时，基因表达会发生变化，也会出现经常在人类T-ALL中所见到的基因突变。因此，细胞竞争会充当一个“肿瘤抑制因子”机制。这项研究也许还能帮助解释用基因矫正过的自体祖细胞治疗之后在“与X相关的严重联合免疫缺陷”患者身上所看到的、被广泛讨论过的T-细胞白血病。（doi:10.1038/nature13317 & doi:10.1038/nature13337）详细报道 Nature：细胞之间的竞争可以防止癌症

来自嗜碱芽孢杆菌的YidC的结构

Structural basis of Sec-independent membrane protein insertion by YidC

细菌蛋白YidC (线粒体Oxa1和叶绿体Alb3的一个同源物)不仅仅只是一个伴侣分子，与Sec机构合作来促进其膜蛋白基质的正确折叠和膜拓扑，它还独立于Sec将几个单跨或双跨膜蛋白插入到膜内。Osamu Nureki 及同事发表了等待已久的YidC结构，它让我们对这种膜蛋白的第二个作用能够有所认识。该结构显示，YidC并没有采用一个与多肽传导通道相似的架构。相反，该蛋白内一个新颖的皱褶形成一个带正电的亲水性槽。作者通过基于结构的功能分析发现，该槽中一个保守的Arg残基与一个基质蛋白的N-端区域的酸残基之间的静电相互作用，是该基质由YidC介导的向膜内的插入所必需的。（doi:10.1038/nature13167）

铜在BRAF癌症中所起的一个作用

Copper is required for oncogenic BRAF signalling and tumorigenesis

很大比例的黑素瘤和一些其他癌症在BRAF 基因中都有突变，其中大部分是在600密码子(codon 600)上，造成MAPK (mitogen-activated protein kinase，即“由有丝分裂原激活的蛋白激酶”)通道的组成性激活(constitutive activation)。在关于铜的运输会通过与激酶MEK结合并激活该激酶来促进果蝇的MAPK信号传导的发现之后，Chris Counter 及同事现在又发现，突变体BRAF的致癌性信号传导需要铜与MEK结合，并促进 ERK1/2的激活，后者是该级联中后面的激酶。通过遗传手段或铜螯合剂来干扰铜的供应，在活体小鼠模型中会减少由BRAF驱动的肿瘤生长，也会减少已变得对BRAF抑制因子有抵抗力的癌细胞的生长。因此，铜螯合剂(在临床中已经用于治疗其他疾病)也许能被证明可用于与BRAF抑制因子相结合来治疗BRAF突变肿瘤，并有可能防止产生抗药性。（doi:10.1038/nature13180）详细报道 Nature：阻断铜摄取来对抗肿瘤生长

Mfsd2a在血-脑屏障中所起作用

Mfsd2a is a transporter for the essential omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid

Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood–brain barrier

血-脑屏障在为脑功能维持必要环境中起至关重要的作用，但对于以脑为方向的治疗药物却是一个不方便的障碍。本期Nature上发表的两篇论文报告了Mfsd2a (主要促进因子超级家族的一个成员，以前被认为是一个“孤儿运输因子”)在血-脑屏障功能的两个方面中的参与情况。David Silver及同事识别出Mfsd2a是奥米伽脂肪酸“二十二碳六烯酸”(DHA)向脑中吸收的主要运输因子。Mfsd2a只在血-脑屏障的内皮中表达，Mfsd2a被剔除的小鼠脑中DHA水平降低、神经元数量减少、脑大小和功能降低。Chenghua Gu及同事发现Mfsd2起血-脑屏障发育和功能的一个调控因子的作用：该屏障在缺失Mfsd2a的小鼠中会变得有泄漏，这可能是跨细胞的小泡运输量增加所造成的一个结果。（doi:10.1038/nature13241 & doi:10.1038/nature13324 & doi:10.1038/nature13339）详细报道 Nature：DHA如何进入大脑？

从Wolf–Rayet 星向IIb型超新星的变化

A Wolf–Rayet-like progenitor of SN 2013cu from spectral observations of a stellar wind

Wolf–Rayet 星(富含氢的外层被剥离的巨大天体)是IIb、Ib 和Ic型爆炸的超新星前身星的若干候选对象之一。这篇论文报告，在来自IIb型超新星SN 2013cu的早期光谱(仅在爆炸之后15小时)中检测到了强发射线，这与Wolf–Rayet 星是前身星的判断相一致。这种致密的超新星风( supernova wind)的程度意味着，在爆炸之前不久该前身星的物质损失可能会增加，这与最近的理论预测相一致。为该论文配发的一篇News & Views文章提出，这些新发现是迄今获得的最直接证据，证明这些巨大恒星的确以超新星的形式来结束它们的生命。（doi:10.1038/nature13304 & doi:10.1038/509431a）