博文

[转载]骨靶向抗体在乳腺癌骨转移及其继发性转移中的应用

已有 1415 次阅读 2022-5-18 08:12 |系统分类:论文交流|文章来源:转载

单克隆抗体、抗体-药物偶联物、双特异性抗体、检查点抑制剂等基于抗体的疗法，已经在治疗各种癌症方面展现了它们的临床优势。与传统的药物相比，抗体药物对肿瘤抗原亲和力高，但抗体在某些组织（例如脑或骨骼）的低穿透力也限制了该治疗手段在这些组织中的治疗功效。因此，增强抗体的抗原和组织特异性将会极大地改善抗体疗法在癌症临床中的治疗效果。

美国莱斯大学(Rice University)的Han XIAO教授团队，在不影响抗体功能的前提下，策略性地在抗体的恒定区域嵌入骨靶向的多肽（图1）。相对于其它组织，骨靶向多肽修饰的抗体高度富集于骨转移灶。在异种移植小鼠模型中，该抗体对乳腺癌引起的骨转移和多器官继发性转移有显著性的抑制作用。因此，该技术在将治疗性抗体特异性递送至骨病变灶，治疗骨转移性癌症和其他骨疾病方面展现出良好的应用前景。该研究作为封面文章发表在ACS Central Science上。

英文原题：Bone-Specific Enhancement of Antibody Therapy for Breast Cancer Metastasis to Bone

通讯作者：Han Xiao，美国莱斯大学

作者：Zeru Tian, Chenfei Yu, Weijie Zhang, Kuan-Lin Wu, Chenhang Wang, Ruchi Gupta, Zhan Xu, Ling Wu, Yuda Chen, Xiang H.-F. Zhang, and Han Xiao*

ACS Cent. Sci. 2022, 8, 3, 312–321

Publication Date: January 21, 2022

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.1c01024

图1. 受骨靶向蛋白的启发，通过在抗体的恒定区域引入骨靶向的多肽设计了骨靶向抗体，该骨靶向的抗体可以抑制乳腺癌骨转移的进展和致死性。

通过抗体工程方法，作者分别在HER2抗体Trastuzumab(Tras) 的轻链，重链和羧基末端嵌入了骨靶向的多肽，从而开发出了一系列的骨靶向Tras。研究发现，新开发的抗体保持有骨靶向多肽类似的亲羟磷灰石（HA）的特性（图2A）。同时，作者也测试了骨靶向多肽的嵌入对抗原结合力和特异性的影响。结果显示，Tras和骨靶向Tras对HER2表达细胞系SK-BR-3具有强结合亲和力，但对 HER2 阴性细胞系 MDA-MB-468 则没有，表明骨靶向多肽的嵌入未改变抗体特异性（图2B）。

图 2. 骨靶向Tras亲骨性和抗原特异性的研究。（A）骨靶向Tras亲HA特性的研究。（B）骨靶向Tras抗原特异性的研究。

为了确定骨靶向 Tras 是否可以用作乳腺癌骨转移的新治疗方法，作者基于para-tibia注射的方法构建了肿瘤异种移植模型。如图所示，骨靶向抗体可显著抑制了骨转移癌症发展（图3），并限制了骨转移癌向其他器官的继发性转移。此外，在所有接受治疗的小鼠中都没有观察到体重减轻的迹象，这表明不存在明显骨靶向抗体相关的毒性。同时，与未修饰的抗体相比，骨靶向抗体治疗组的对各种器官(如，肝，脾，肺，肾，脑)的继发性转移也有显著的降低作用。同时，通过体外与体内的双重筛选作者也发现了一个明星骨靶向抗体——Tras-CH1/CT。

图 3. 骨靶向Tras抑制乳腺癌骨转移的发展。(A) 通过生物发光成像（BLI）监测PBS，Tras和骨靶向Tras的肿瘤发展。(B) 如 (A) 中所述处理的小鼠中肿瘤平均发光强度的倍数变化，比较Tras与骨靶向Tras的双向方差分析。(C) 各个给药组存活率的比较。

总结而言，作者使用抗体工程技术，通过嵌入骨靶多肽对抗体进行的改造，制备了一系列的骨靶向抗体。由此产生的骨靶向Tras在治疗乳腺癌骨转移和预防骨转移癌的继发性转移方面表现出较好的治疗效果。这种将生物药物精确输送到骨病灶位置为治疗骨及其相关疾病提供了一种新的治疗手段。

该论文第一作者为田泽儒和于辰飞博士，通讯作者为Han XIAO教授。

Han XIAO 教授 | 本科毕业于中国科学技术大学化学系，师从龚流柱教授。研究生毕业于Scripps化学系Peter G. Schultz院士实验室，随后跟随斯坦福大学Carolyn R. Bertozzi院士从事博士后研究工作。其相关研究工作分别以通讯作者、第一作者身份发表文章及专利30多篇。2017年，Xiao教授加盟全美顶尖私立大学莱斯大学(Rice University)。

所在机构：莱斯大学(Rice University)

研究方向：蛋白质化学修饰，蛋白进化, 细胞疗法，抗体偶联，生物免疫疗法，以及相关交叉学科。

实验室主页：http://xiao.rice.edu

欢迎具有相关背景的人士联系加盟。

扫描二维码免费下载全文