科学家归纳和共识了导致机体衰老的9大标志[1] ：基因的不稳定性、端粒减少、表观遗传改变、蛋白质稳态的丧失、营养感测失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞间通讯改变。但是，这些的归纳和共识很混乱，因果混淆不清，笔者将作一一分析，让衰老原因九九归一。

衰老的九大特征

一、基因的不稳定性（Genomic Instability）

随着年龄的增长，细胞核中的基因组会变得不稳定性，DNA容易发生突变，染色体容易发生畸变。

导致基因的不稳定性的原因，是因为各种维持基因稳定性和修复基因突变的酶类的基因表达水平下降导致的，而非端粒长度的不足，因为人类衰老的细胞端粒长度还剩下有儿童端粒的一半长度。

二、端粒缩短（Telomere Attrition）

端粒缩短可以导致代谢变化，包括线粒体功能障碍，干细胞耗竭和细胞间通讯的变化，从而影响老化的速度以及程度。

细胞分裂过程染色体DNA复制是导致端粒缩短的主要原因，但我们不能去阻止细胞分裂，因为细胞分裂是组织细胞更新或伤口修复的前提。

三、表观遗传改变（Epigenetic Alterations）

细胞衰老过程 ，DNA的甲基化模式也会发生变化，总甲基化水平也会下降。

端粒长度可能是决定甲基化模式和甲基化水平的主要原因，因为SV40病毒及大T抗原转染细胞会激活端粒酶，DNA甲基化水平会重新上升[2]。

DNA甲基化修饰是不稳定的，甲基化水平是处于动态变化中。细胞衰老、细胞分化或环境因素都会影响某些基因的甲基化状态，而且甲基化水平越高，包裹在该基因外的组蛋白的乙酰化水平就会越低，从而抑制基因表达。

某个基因的DNA甲基化了，转录活性就会降低，甲基化程度越高，转录活性就会越低。问题是，到底是先甲基化后才导致转录活性下降，还是转录活性先下降后才导致了甲基化，这是个先有鸡先有蛋的问题。

已找到答案，那就是转录活性先下降后才导致了甲基化。也就是说，衰老先导致一些转录因子活性下降，然后才导致与该转录因子相对应的基因甲基化水平升高。或者说，转录过程会清除甲基化，不转录会复甲基化。

在20世纪90年代，我国童坦君院士在肽类生长因子信号传递方面提出了生长因子干预原癌基因转录因子及DNA甲基化的设想。他领导的研究组揭示表皮生长因子（EGF）具有降低某些原癌基因甲基化、促进染色质蛋白激酶的活性，使某些原癌基因特异结合蛋白增多等作用[童坦君、李刚，生物化学[M]，北京大学医学出版社，2005（第一版），2009（第二版）.]。具体机制如下：

长非编码RNA是一种反义RNA（antisense lncRNA），通常是由编码蛋白质的基因的反义链转录的，并与该基因的mRNA存在序列重叠。占70%的基因均有反义lncRNA。反义lncRNA的转录往往与其基因的正义链转录存在相关性。反义lncRNA的转录时，会使该位点的DNA被DNA去甲基化酶TET3识别，从而清除掉该位点的甲基化修饰。

四、蛋白质稳态的丧失（Loss of Proteostasis）

衰老以及各种神经退化类疾病（如老年痴呆，亨廷顿舞蹈病等）多与蛋白质内稳态受损相关[3]。这种内稳态一旦打破，就会触发细胞的适应性变化，造成细胞的凋亡。

新合成的肽链中，平均有约30%不能折叠成为正确的形状，已经折叠好的蛋白质分子也有可能变性。为了应付这种情况，细胞发展出了多种机制来减少折叠错误和清除折叠错误的蛋白。一种机制是细胞发展出的“伴侣蛋白”（chaperones），它们结合在尚未完成的肽链上，防止它们过早折叠，并且帮助它们折叠成为正确的形状。这些蛋白也能够减少温度升高时蛋白质的变性，在细胞遇到热冲击时会增加这些伴侣蛋白的量，所以这些蛋白又叫做“热休克蛋白”（heat-shock protein, hsp），例如hsp70，hsp90、hsp104等。

热休克蛋白的基因表达水平下降是导致蛋白质稳态的丧失的主要原因。例如，65岁和85岁年龄组的单核细胞HSP70表达水平也明显低于25岁年龄组[4]。

五、营养感测失调（Deregulated Nutrient Sensing）

衰老和代谢疾病的产生与营养传感器(例如AMPK和sirtuin)的调节息息相关[5]。在一般情况下，营养传感器会随着衰老而下调。

各种与营养感测有关的蛋白的基因表达下降是导致营养传感器随着衰老而下调的主要原因。

六、线粒体功能障碍（Mitochondrial Dysfunction）

人类细胞衰老与线粒体功能障碍也有一定的关联。然而，在上个世纪60年代，Haiflick等把年轻的女性细胞核植入去核的老年男性细胞质中，结果细胞恢复了分裂，说明决定细胞衰老的部位是细胞核，而非细胞质。也就是说，只要细胞核年轻，即使植入衰老的线粒体也会变成年轻的线粒体。如果细胞核衰老了，即使植入年轻的线粒体也会变成衰老的线粒体。而细胞核衰老是由端粒DNA和核糖体DNA的总拷贝数减少造成的[6]。

还有，敲出了细胞里的线粒体，细胞反而停止了衰老[7]。那么敲掉线粒体，细胞是否就会缺少能量而死呢？答案是否定的，因为人体还有另外一套产能系统,就是糖酵解途径，产生乳酸，乳酸具有抗衰老作用。

七、细胞衰老（Cellular Senescence）

现有体外和体内实验证据表明，细胞衰老（定义为：细胞的增殖和分化能力逐渐衰退的变化过程）。

决定细胞衰老的部位是细胞核，而非细胞质。

八、干细胞耗竭（Stem Cell Exhaustion）

所谓的干细胞耗竭并非是指干细胞数量的减少，而是指干细胞功能的随着老化逐渐下降。干细胞耗竭的本质同细胞衰老，决定干细胞衰老的部位是细胞核，而非细胞质。

九、细胞间通讯改变（Altered Intracellular Communication）

年龄相关的代谢改变与细胞间通讯也会相互影响，其中涉及多种复杂过程，包括神经内分泌信号传导，炎症和昼夜节律的调节。细胞间通讯改变是由细胞衰老造成的，因为细胞衰老过程，基因的表达模式发生了改变。基因的表达模式的改变可能是由端粒长度和核糖体基因拷贝数介导的[6]，从而导致了细胞间的通讯改变。例如，2013年，德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的Guido Stadler说，端粒越短，DUX4表达活性越强，随着端粒逐渐缩短，DUX4表达活性最多上升10倍。

综上所述，导致机体衰老的9大标志的主要原因是与之相关的基因表达水平下降导致的。而细胞衰老主要表现是总蛋白质合成速率下降，因此，大部分蛋白质或酶的基因表达水平质都会下降，这就是导致与机体衰老的9大标志相关的基因表达水平下降的主要原因。

那么，细胞衰老为什么会导致基因表达水平下降？

研究发现，染色体组蛋白的乙酰化水平会随着细胞的衰老而降低，而组蛋白乙酰化水平降低会导致基因转录效率的下降。

那么，细胞衰老为什么会导致组蛋白乙酰化水平的降低？

研究发现，随着细胞越来越衰老，抑癌蛋白P53的浓度或活性会越来越高。P53会通过调控下游基因表达，改变组蛋白乙酰化酶/脱乙酰化酶的比值[8]，使组蛋白脱乙酰化速率大于乙酰化速率，因此，随着P53的浓度或活性会越来越高，染色体组蛋白的乙酰化水平就会越来越低。

那么，细胞衰老过程，是什么原因导致P53的浓度或活性会越来越高？

原来，P53会结合和存储在多拷贝的端粒DNA[9-10]和核糖体DNA上，由于P53半衰期较短，因此，端粒DNA和核糖体DNA的拷贝数越多，结合和消耗的P53也越多，细胞中的P53的浓度或活性就会越低。然而，随着细胞分裂或/和新陈代谢，端粒DNA和核糖体DNA的拷贝数会不断丢失，从而使细胞中的P53的浓度或活性越来越高[6]。

原创：黄必录

【参考文献】

[1] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging[J]. Cell. 2013 ，6;153(6):1194-217.

[2] Matsumura T., Hunter J.L., Malik F, et al. Maintenance of DNA methy-lation level in SV40-infected human fibroblasts during their in vitro limited proliferative life span [J]. Cell Res, 1989, 184(1): 148–157.

[3] Labbadia, J., and Morimoto, R.I. The biology of proteostasis in aging and disease[J]. Annu. Rev. Biochem. . 2015，84：435–464.

[4] Njemini R , Demanet C , Lambert M , et al . Age-Related Decrease in Inducibility of Heat-Shock Protein 70 in Human Peripheral Blood M nuclear Cells[J]. Journal of Clinical Immunology, 2002, 22: 195-205.

[5] Efeyan, A., Comb, W.C., and Sabatini, D.M. Nutrient-sensing mechanisms and pathways[J]. Nature，2015，517：302–310.

[6] 黄必录.细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说[J]. 医学争鸣，2021，2：15–21.

[7] Correia㎝elo C, Marques F D M, Anderson R, et al. Mitochondria are required for pro゛geing features of the senescent phenotype[J]. The EMBO journal, 2016: e201592862.

[8]刘 健, 李春晓, 雷 箴, 等. 结直肠癌中p53对组蛋白去乙酰化酶2表达的调控作用[J]. 肿瘤, 2017, 37(10):1017–1023.

[9] 李 玲, 张 波, 邹万忠, 等. P53与端粒重复序列结合蛋白质1的体外相互作用[J].北京大学学报（医学版）, 2004, 36(5):510–513.

[10] 徐熠熠. 端粒结合因子1对p53和ATM的功能调控及其机理研究[D]. 杭州:浙江大学医学院, 2008:1–128.