关于脑衰老（衰老）机制，线粒体功能障碍，表观遗传改变，自由基对DNA和蛋白质的损害等等都不是原因。例如，1965年，Hayflick把年轻的细胞核植入去核的衰老的细胞质中，结果细胞恢复了分裂，并按年轻的细胞分裂次数继续分裂下下去，提示，决定细胞衰老的部位是细胞核，而不是细胞质中突变的线粒体、堆积的脂褐素和各种变性交联的大分子。线粒体功能障碍只是细胞核衰老的结果，而不是线粒体本身的问题，也就是说，线粒体的衰老性变化是由细胞核调控的，细胞核年轻，线粒体就正常，细胞核衰老，线粒体功能就会产生障碍。
生长激素能提高新陈代谢率，降低表观遗传年龄［Fahy GM,Brooke RT,James P. Watson JP,et al.Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans[J].Aging Cell,2019,18(6)：e13028.
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02638-w］，然而，生长激素不但不能抗衰老，反而会加速衰老，缩短寿命，而小鼠的生长激素受体基因敲除实验显示，其寿命延长了2/3。提示，表观遗传不是驱动衰老的因素，表观遗传的衰老性变化只表示新陈代谢水平，也就是说，新陈代谢率高，表观遗传年龄就低，新陈代谢率低，表观遗传年龄就高。
1973年，Tappel将自由基清除剂维生素E添加到饲料喂养成年老鼠1年，发现神经元脂褐素确定少见了，但死亡率未见减少［Tappel AE:Nutrition Today(July-Aug)4,1973.］。亚甲基蓝（MB）是一种很强的抗氧化剂，具有明显的穿越细胞膜的能力，分布在不同的亚细胞区室中，如溶酶体和线粒体，但它并没有延长小鼠的平均寿命［Harrison DE, Strong R, Allison DB, Ames BN, Astle CM, Atamna H, Fernandez E, Flurkey K, Javors MA, Nadon NL, Nelson JF, Pletcher S, Simpkins JW, et al. Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell. 2014; 13:273–82.https://doi.org/10.1111/acel.12170］。提示，衰老的氧自由基理论是错，自由基只能算是促进衰老的一个因素，而不是导致衰老的原因。
IL - 1β、IL - 6和IL-22等等都是属于衰老的炎性因子。衰老细胞高表达炎性因子是由抑癌蛋白P53驱动或介导的[何川，李孝林，刘燕，等.人退变腰椎间盘组织中p53与IL - 1β、IL - 6表达的实验研究.中国继续医学教育，12（11）：100-102. ]。2021年3月21日，来自哈佛大学Laurie H. Glimcher团队在Nature Immonology 上发表题为Blockade of IL-22 signaling reverses erythroid dysfunction in stress-induced anemias 的文章。研究发现P53结合在L-22启动子促进L-22基因转录[https://doi.org/10.1038/s41590-021-00895-4]。衰老的细胞会产生一组炎症因子或称为衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype，SASP）。而P53会激活下游基因p21，P21会通过降低Rb的磷酸化促进SASP的产生[https://doi.org/10.1126/science.abb3420]。
Aβ通常以β淀粉样蛋白42[Amyloid-β protein(1-42),Aβ42]和β淀粉样蛋白40（Amyloid-β protein(1-40),Aβ40)2种形式存在。持续抑制抑癌蛋白P53会使成纤维细胞无限增殖[Aksoy O, Chicas A, Zeng T, et al. The atypical E2F family member E2F7 couples the p53 and RB pathways during cellular senescence[J]. Genes Dev, 2012, 26(14):1546–1557.]，提示，P53是衰老的主控因子。Aβ42能直接激活p53基因的启动子，而Aβ40也能上调细胞的P53水平[吕永在，祖衡兵.Aβ40诱导调亡相关蛋白p53的表达及其意义[J].中华临床医药，2001，2（2）：10-12.]，提示，Aβ能通过上调P53使细胞表现出衰老状态。研究也发现，AD患者的皮质神经元中也大量表达P53。也就是说，细胞衰老会导致P53和Aβ的水平升高，而Aβ又能升高P53水平，在这种双重作用下让神经元表现出衰老和无菌性炎症状态，从而驱动神经元发生程序性凋亡或表达“来吃我”的信号，招来免疫细胞进行选择性清除，让AD患者神经元丢失[Zalocusky KA, Najm R, Taubes AL, et al. Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer's disease [published online ahead of print, 2021 May 6][J]. Nat Neurosci. 2021,10.1038/s41593-021-00851-3.]。
2022年，由 Emrah Düzel 教授领导的研究小组表明，只有当Aβ负荷也很高时，大脑中的 tau 蛋白负荷才会损害记忆功能［https://doi.org/10.1093/brain/awab405］；2021年，清华大学鲁白教授团队发表的研究，将大鼠App(淀粉样前体蛋白)基因的Aβ42的序列及其周围突变位点序列替换为人类序列，发现是Aβ先沉积后才导致tau病理的产生，并产生神经元凋亡和脑萎缩https://www.nature.com/articles/s41422-021-00582-x]；最近，美国亚利桑那州立大学的研究团队在Brain杂志上发表的研究结果[Chu Y, Hirst W D, Federoff H J, et al. Nigrostriatal tau pathology in parkinsonism and Parkinson’s disease[J]. Brain, 2024, 147(2): 444-457.]，tau病理可能才是导致帕金森病（PD）相关主要运动症状的“第一推手”。这3项研究也都提示Aβ是有毒的，是导致神经退行性疾病的主要原因，此外，Aβ也会沉积在血管壁上，导致淀粉样血管和血管性痴呆(vascular dementia VD)。因此必须想办法把Aβ清除掉。但是，大脑会源源不断的产生Aβ，如果用药物清除Aβ，会疲于应付，实属下策。
笔者用第一性原理（First Principles）探讨脑老化机制，认为导致脑老化的根本原因，是由脑室下区和海马体中的神经干细胞和远离大脑的骨髓干细胞与肝脏干细胞的衰老导致的。分别介绍如下：
神经元每天都有再生和死亡，但随着年龄增长，死亡数量会越来越大于再生数量，从而导致神经元数量的增龄性减少。这是因为神经干细胞本身也会衰老，由衰老的神经干细胞分化的神经元和星形胶质细胞也是属于衰老的细胞，而衰老的细胞线粒体DNA会泄漏到细胞质中［Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP, Victorelli et al., Nature, 2023; 622(7983): 627-636.］，衰老的细胞核在P53的作用下也会产生染色体外的dsRNA和eccDNA，并泄漏到细胞质中［Zhou X, Singh M, Sanz Santos G, et al. Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity [published online ahead of print, 2021 Jul 6]. Cancer Discov. 2021;candisc.1741.2020.］，细胞就会以为感染了病毒而产生免疫反应，产生无菌性炎症，增加了Aβ沉积。2001年，美国加里福尼亚州萨尔克研究所的科学家发现，体外培养的11周婴儿的神经干细胞的生长速度是成人的70倍。提示，神经干细胞本身也会衰老。大脑中的神经干细胞的衰老是导致大脑衰老的主要原因之一。
70岁以后有60%的人，血脑屏障会因为衰老而通透性增加，使血清中的蛋白质和微生物等物质进入大脑，引起炎症反应，这也会增加Aβ等异常折叠的蛋白质的沉积。同时在小胶质细胞中，具有负调控小胶质细胞吞噬作用的CD22蛋白的表达会随着衰老而上调，从而降低了小胶质细胞对Aβ的清除，这样一增加二降低，就导致了多余Aβ的沉积。前列腺素e2（PGE2）起到了炎症蛋白的关键作用，炎症会增加Aβ的沉积。PGE2会抑制线粒体呼吸，降低巨噬细胞和小胶质细胞吞噬活性。AD等神经退行性疾病的患者PGE2表达水平显著上调。相比年轻的巨噬细胞和小胶质细胞，体外和体内衰老的巨噬细胞和小胶质细胞的PGE2的表达显著上调［Minhas P S, Latif-Hernandez A, Mcreynolds M R, et al. Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing[J]. Nature, 2021,590:122-128. ］。提示，衰老的小胶质细胞吞噬Aβ效率的下降的原因，是独立的不受体内环境的影响。
还有，脑膜淋巴管是排除Aβ的下水道，衰老的脑膜淋巴管对Aβ的排除率也会大不如前［Da Mesquita S, Papadopoulos Z, Dykstra T. et al. Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy[J].Nature,2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03489-0］。
大脑中的小胶质细胞是由骨髓中的造血干细胞分化的。2022年8月，复旦大学医学院脑科学转化研究院的一支研究团队在《Cell》子刊 Cell Reports 报告，通过骨髓移植，在大脑中的替换效率超过 92%的小胶质细胞；而在视网膜和脊髓，也分别有超过 99% 和 93% 的小胶质细胞被外源性细胞替换。2023年8月4日由斯坦福大学医学院Marius Wernig领衔的研究团队，在著名期刊《Cell stem cell》上发表了一项重要研究成果。他们基于AD小鼠模型证实：骨髓移植可以替换掉小鼠大脑中超过90%的病变小胶质细胞，恢复小胶质细胞的功能，减轻小鼠大脑中AD相关病理负担。
由于组成血脑屏障的内皮细胞和周细胞、脑膜淋巴管内皮细胞和小胶质细胞都是来自骨髓中的干细胞分化替换的，因此，远离大脑的骨髓干细胞的衰老也是导致大脑衰老的主要原因之一。
白蛋白可以与Aβ结合，在大脑和血管之间自由流动，从而将Aβ从大脑中排出。但是，随着年龄的增长，肝细胞的衰老就会导致肝脏合成白蛋白的速率会越来越低，影响了大脑中Aβ的排泄。肝脏也可以清除血液中的Aβ、降低大脑Aβ负担、抑制AD进展。血液每经过肝脏一次，就有13.9%的Aβ42和8.9%的Aβ40被清除，而且这种清除作用随肝细胞Aβ受体LRP-1因年龄增加的下调而降低[Cheng Y, He CY, Tian DY, et al. Physiological β-amyloid clearance by the liver and its therapeutic potential for Alzheimer's disease Acta Neuropathol. 2023. doi:10.1007/s00401-023-02559-z]。来自美国斯坦福大学医学院的Lin发现，在小鼠中，大约3％～5％的肝细胞表达异常高水平的端粒酶，是属于肝脏干细胞。肝脏干细胞是均匀地分布于肝小叶[Shengda Lin, Elisabete M. Nascimento, Chandresh R. Gajera et al. Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury. Nature, Published online: 04 April 2018, doi:10.1038/s41586-018-0004-7]。
由衰老的肝脏干细胞分化的肝细胞也是衰老的肝细胞，因此，肝脏干细胞本身的衰老是导致肝脏衰老的原因。远离大脑的肝脏干细胞的衰老也是导致大脑衰老的主要原因之一。
对于脑老化的干预，目前来说还没有有效措施。细胞衰老的主要表现是线粒体ATP产量的下降，而雷帕霉素和二甲双胍都会降低线粒体产生ATP。2022年6月7日，德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心研究人员发现，长期使用雷帕霉素抑制了mTOR活性，降低了Aβ的清除，进而导致Aβ的积聚[Microglial mTOR Activation Upregulates Trem2 and Enhances β-Amyloid Plaque Clearance in the 5XFAD Alzheimer’s Disease Model. Qian Shi, Cheng Chang, Afaf Saliba, Manzoor A. Bhat. Journal of Neuroscience 7 June 2022, JN-RM-2427-21; DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2427-21.2022]。2019年12月3日，在论文预印平台BioRxiv上的一篇题为Late life metformin treatment limits cell survival and shortens lifespan by triggering an aging-associated failure of energy metabolism的论文，与在年轻线虫中起到的抗衰老作用相反，在年老的线虫中，二甲双胍会加剧衰老相关的线粒体功能障碍，导致寿命缩短[https://www.nature.com/articles/s42255-020-00307-1
[https://doi.org/10.1101/863357]。
通常的间充质干细胞移植，由于免疫系统的排斥，只能在大脑中短暂存活，也缺乏治疗效果。要想一劳永逸的治愈神经退行性疾病，最有效的方法是向大脑移植基因同源的年轻的神经干细胞、向骨髓移植基因同源的年轻的骨髓干细胞和向肝脏移植基因同源的年轻的肝脏干细胞。-原创：黄必录
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