单克隆抗体用于狂犬病预防和治疗的现状（6） 　　

  法国巴斯德研究所的Herve′Bourhy 博士等于今年４月在国际专业杂志《Current Opinion in Virology（当前病毒学观点》上发表综述论文，介绍单克隆抗体用于狂犬病预防和治疗的现状，其要点是：

1.　单克隆抗体（mAb）适合在狂犬病预防中取代狂犬病免疫球蛋白 (RIGs)。

2.　推荐使用单抗鸡尾酒(cocktails)，以减少由于覆盖范围有限和病毒逃逸而导致的失败风险。

3.　两种基于mAbs的产品已经在印度获得许可用于PEP（暴露后预防）。

4.　一种使用单抗鸡尾酒的方法治愈了已出现症状的小鼠的狂犬病。

　　现分数次介绍此论文的主要内容。

目录

摘要

前言

中和抗体的靶点——狂犬病毒糖蛋白的结构

当前控制和预防狂犬病的措施

单克隆抗体在狂犬病预防中的应用

单克隆抗体在狂犬病治疗中的应用

展望

单克隆抗体在狂犬病治疗中的应用

只要在早期就及时采取预防措施，狂犬病是一种完全可以预防的疾病，但在出现临床症状后，狂犬病超过99%的病例是致命的。目前尝试的治疗方法－密尔沃基（Milwaukee）方案，在2004年首次被描述为一种可能的方法来处治有症状的狂犬病。经过一些修改，目前版本的密尔沃基方案包括诱导人工昏迷和注射氯胺酮和金刚烷胺(两种NMDA受体竞争性拮抗剂，可防止病毒颗粒的释放)。该方案的疗效是不确定的，结果难以预测，因此寻找一种有效的治疗方法仍然是紧迫的医学需求。

在单克隆抗体用于狂犬病预防取得良好效果的背景下，一项使用小鼠的临床前研究描述了抗狂犬病免疫治疗方法的发展。这种创新方法是基于两种广谱中和的单克隆抗体RVC20和RVC58的鸡尾酒，它们的强大功效在狂犬病暴露后预防中已经被描述过(表2)。这种方法的疗效是基于长期和持续的脑灌注(通过脑室内途径)单抗RVC20和RVC58鸡尾酒结合外周注射。即使在感染的晚期，当一些动物已经出现神经症状时，这种方法也能有效地治愈小鼠的狂犬病。这种治疗成功的部分原因可能是由于单克隆抗体具有Fcγ受体相关的中枢神经系统(CNS)穿透功能，从而在症状期能直接减少CNS的病毒载量，而且单克隆抗体具有潜在的调节CNS炎症机制的能力。

值得注意的是，仅外周给药或使用去除了Fc的单抗鸡尾酒不会产生治疗效果。这是首次在体内从概念上证明了用单克隆抗体可治疗已出现症状的狂犬病，这可能为确定治疗人类狂犬病的新方案奠定基础。

展望

为什么在全球范围内用单克隆抗体取代HRIG（人狂犬病免疫球蛋白）和ERIG（马源狂犬病免疫球蛋白）还未成为现实，原因有很多。狂犬病是一种主要存在于经济资源匮乏的国家的疾病，这类致命疾病的临床试验阶段非常复杂，需要大量III类狂犬病暴露患者(例如：Rabishield组n = 200, Twinrab组n = 308, SYN023组n = 1000)。但无论如何，鉴于在PEP中使用单克隆抗体所固有的许多优点，ＷＨＯ确实一直在鼓励使用单克隆抗体作为HRIG和ERIG的替代品。

在狂犬病治疗的背景下，单克隆抗体是很有前途的化合物。市场上已经有几种治疗其他疾病的单克隆抗体，尤其是治疗癌症的单克隆抗体。在传染病方面，单克隆抗体也显示出其效用，包括治疗埃博拉和COVID-19（新冠病毒病）。目前，单克隆抗体的生产成本大幅下降，生产规模扩大，单克隆抗体的技术和产品开发策略已经相当先进，可以加速进行开发，正如在应对COVID-19时所证明的。

现在，使用单克隆抗体对抗传染病已成为现实，正在使用不同的已鉴定产品对抗传染病和被忽视的疾病，如登革热、疟疾和血吸虫病。作为对化学分子药物的补充，单克隆抗体具有良好的药代动力学和药效学特性(更长的半衰期)，可减少副作用的诱导，对选定的生物靶点具有显著的特异性和亲和力。

有效的抗狂犬病单克隆抗体鸡尾酒需要包含能有效和广谱地中和狂犬病毒和其他非狂犬病毒丽沙病毒物种的单克隆抗体。随着单克隆抗体工程的进步，现在生产人源化和嵌合的单克隆抗体已经很容易了，能够产生不同形式的抗体片段以改善单克隆抗体的药代动力学，能更特异性地靶向抗原表位，因此也使探索效应子功能成为可能，这为开发安全、高效和廉价的单克隆抗体用于对抗狂犬病开辟了新的途径。

（全文完）

参考文献：

G Melo, et al., Monoclonal antibodies against rabies: current uses in prophylaxis and in therapy, Current Opinion in Virology, Volume 53, April 2022, 101204, ISSN 1879-6257,https://doi.org/10.1016/j.coviro.2022.101204　　 

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