原文出自 Cancers 期刊：

Zhou, H.; Jia, W.; Lu, L.; Han, R. MicroRNAs with Multiple Targets of Immune Checkpoints, as a Potential Sensitizer for Immune Checkpoint Inhibitors in Breast Cancer Treatment. Cancers 2023, 15, 824.

文章导读

乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型，也是临床肿瘤相关致死的常见原因。近年来，免疫检查点抑制剂 (Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs) 在乳腺癌治疗方面的应用虽取得了显著进步，但仅通过单免疫疗法亦无法获得持久和理想的临床受益，因此寻找基于免疫治疗的联合用药策略成为了新的研究热点。此外，单个可靶向多个免疫检查点分子的 miRNA 被发现可实现免疫检查点阻断作用 (Immune Checkpoint Blockade, ICB) 进而发挥抗肿瘤疗效，这使得 miRNA 疗法被认为是ICIs的潜在增效剂。

基于此，海军军医大学长海医院韩睿博士团队在 Cancers 期刊发表了相关研究。本文首次对具有多免疫检查点分子靶向能力的、或可与乳腺癌免疫治疗联用并增效的潜在 miRNA 进总结，同时结合 TargetScan 数据库分析，基于“miRNA 效应目标过多作用”(Too Many Targets for miRNA Effect， TMTME) 进一步讨论了该联用疗法的潜在副作用。该文系首次提出针对治疗乳腺癌的、ICIs 联合可靶向多个免疫检查点分子的 miRNA 的用药策略，并强调该新型方案的重要性。

主要内容

研究方法

Targetscan 数据库 (TargetScan 版本 8.0) 用于预测所筛选的 miRNA 的潜在靶点及转录位点。

研究结果

分析发现所筛选出的符合要求的 miRNA 的预测靶点数量目范围为 59 至 7852。如：miR-149-3p 可同时靶向免疫检查点 TIM-3，PD-1 和 BTLA，其被发现具有 7852 个潜在预测靶点以及 17186 个转录位点；miR-195/ miR-497 可同时靶向 PD-L1 和 B7-H6，具有 1515 个潜在靶点和 2456 个转录位点等 (表 1)。

表 1. 本研究所筛选的多靶位免疫检查点分子 miRNA 的相关研究和他们的潜在作用靶点。

乳腺癌治疗中已有的和潜在的免疫检查点分子

近年来，ICI 在乳腺癌中的应用已取得显著进展。例如，IMpassion130 研究已经提出了 Atezolizumab (PD-1/PD-L1抑制剂) 加上白蛋白紫杉醇作为一线疗法的治疗策略；与安慰剂加白蛋白紫杉醇组相比，在 PD-L1 阳性的晚期三阴性乳腺癌患者中，该疗法提高了患者整体生存率 (OS) 7.5 个月，并减少了 33％ 的死亡风险增。因此，选择适当的免疫检查点作为有效的治疗靶点是免疫疗法的关键点。基于此，本文首次对那些可在乳腺癌治疗中、靶向多个免疫检查点的治疗性、潜在 miRNA 进行了总结 (图 1、图 2 和表 2)。

图 1. ICI 治疗在乳腺癌中的里程图。目前有 4 项临床试验正在测试不同的多个免疫检查点阻滞方案对乳腺癌的治疗作用。另外，临床前研究报道了 7 种新型免疫检查点在乳腺癌中的治疗价值。

图 2. 筛选出的可调节多个免疫检查点的 miRNA 增敏 ICIs 的作用机制。例如 miR-93-5p 可以潜在影响 PD-L1、PD-L2 和 B7-H6 的表达；miR-149-3p 可以调节 PD-1、TIM-3 和 BTLA 的表达；PD-L1 和 B7-H6 的表达可由 miR-195/miR-497 调节。

表 2. 所筛选的免疫检查点阻断疗法在癌症治疗中的应用情况

潜在 microRNA 的致癌或抑癌作用

参与肿瘤发生发展的 miRNA 常被归类为两类：一类是癌基因 (Onco-miRNA, Oncomirs)，它们被发现诱导肿瘤发生和肿瘤进展，这些基因常在癌细胞中异常高度表达；另一类则是抑癌基因 (Onco-Suppressor Mirnas)，这组基因可抑制癌细胞恶性，但在癌细胞中常被下调。本文将筛选出的多靶位免疫检查点分子的 miRNA 按照致癌与抑癌作用进行进一步归类，以为其与 ICIs 潜在联用提供更具体和清晰的视角。如：miR-93-5p 的过表达可减少 PD-L1 表达并抑制 MDA-MB-231 细胞增殖；同样，miR-93-5p 还可以通过抑制细胞的上皮间质转变 (EMT) 来控制乳腺癌细胞的迁移；因此，miR-93-5p 一个极具联用潜力的候选基因。

潜在副作用与解决方案

本研究发现所筛选的 miRNA 具有多靶点特性，或可通过 TMTME 在实际应用中导致不良事件的发生。因此，本文进一步总结了如：引入可生物降的解三维基质技术、纳米靶向递送药物系统等新兴技术以克服潜在副作用的发生等。

研究结论

本文首次在乳腺癌治疗中提出 ICIs 与多靶位免疫检查点分子 miRNA 联用的概念，并对所筛选的 microRNA 进行深入的潜在作用靶点和抑癌作用分析等，同时基于 miRNA 的 TMTME 作用，讨论了该新型治疗策略的潜在问题和解决方案。本文旨在推介将具有多个免疫检查点分子靶点的 miRNA 作为 ICB 疗法的新型增敏剂，从而为癌症免疫疗法提供一种全新思路。

Cancers 期刊介绍

主编：Samuel C. Mok, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域各个方面。目前，期刊已被 SCIE、Scopus 等重要数据库收录。

2022 Impact Factor：5.2

2022 CiteScore：7.4

Time to First Decision：18 Days

Time to Publication：36 Days