前几日徐老师的文章题目是《当实验结果和期盼相反的时候》，徐老师回忆自己曾经遇到的实验结果和期盼相反的时候，如何把坏事变成好事的过程，文章很好，阅读后很受启发。正好今天看到一篇论文，其情况非常类似这个情况，这里介绍一下这个论文，也正好简单归纳一下自己最近几天阅读细胞坏死文献的认识和思考。并谈谈个人看法。

程序性坏死是目前的研究热点，就我所了解的情况是哈弗袁均瑛、北生所王晓东和厦门大学韩家淮教授都是这个领域的顶级高手，这大概在生物学领域国际上华人学者特别是国内工作相对领先的一个方向。

细胞坏死和细胞凋亡是早就为人熟悉的两种细胞死亡方式，两者最大的不同是前者可以引起炎症反应，后者具有相对自限性是一种相对有利的死亡方式。过去一直认为，坏死是意外的被动死亡，这样的看法就难以让人联想到怎么治疗坏死（最近仍有不少人认为坏死上没有治疗价值的），但最近20年的研究发现，当机体发生炎症、创伤和其他伤害因素时，细胞坏死可以是主动按照程序发生的，这类似于细胞凋亡的情况。程序性坏死这一概念具有颠覆性（具备NB奖潜质），因为如果坏死是被动的，几乎没有针对这个现象的治疗意义。但如果坏死是主动的，而且是程序化的，那么就有针对这个改变的治疗意义和手段。（当然更离奇的是已经发现程序性坏死具备生理学意义）

最典型的程序性坏死模式是当细胞死亡受体被TNFa和FAS等激活是发生的精彩故事。许多情况下，TNFa和FAS结合受体后，受体可以召集细胞内的5种蛋白，其中一种是RIPK1，这个蛋白如果被泛素化，可以启动细胞内保护信号，主要激活NFkB途径。如果这个时候，RIPK1被CYLD等脱泛素，则可以具备一个功能，就是将caspase8激活，这将启动细胞凋亡途径。由于caspase8具有促进这个过程的正反馈作用。因此TNFa和FAS途径的主流是细胞凋亡。如果caspase8被阻断，则RIPK1可以磷酸化另一个RIPK3，后者可以启动细胞的程序性坏死。

2005年袁小组发现一种小分子nec-1，这个小分子具有阻断程序性坏死的作用，2008年发现这个分子的作用部位为RIPK1（这都是里程碑）。由于小分子nec-1具有阻断细胞坏死的作用，而最近一些研究发现，不少经典的损伤模式，如缺血、炎症过程中细胞程序死亡都非常重要，而用nec-1在心脑缺血中都发现不错的治疗作用。因此早有人猜测，这个nec-1应该在脓毒症有效果。不久前，用RIPK3基因缺乏的动物证明阻断坏死可以对抗TNF和zVAD（caspase阻断剂）脓毒症的组织损伤和炎症。这个小组刚刚发表的一个文章是希望证明nec-1对脓毒症的治疗效果。

他们首先重复了过去的试验，证明RIPK3阻断的效果确实存在，但使用nec-1发生了意外，结果发现不仅不能治疗，反而具有促进损伤的作用。然后他们又用肠穿孔和胰腺严模型证明了同样的现象。最后综合评价，认为Dichotomy between RIP1- and RIP3-mediated necroptosis。可能我们许多人在发现nec-1没有效果就会放弃这个试验。这个文章已经被Molecular Medicine接受，但仍没有正式发表。

  后记：这个研究很重要，给这个领域提供了更丰富的资料，并证明在体和离体出现完全相反的结果。虽然部分证明Nec-1在脓毒症方面无效，似乎是很让人失望的事情。但从相反的角度考虑，这也提示RIP1存在的正面作用很强大，是可以利用和动员的。但这个研究并不否定坏死的重要性，可以从RIP3及其下游寻找治疗靶点。由于下游的通路目前不十分清楚，需要很多研究。就目前了解的信息看：铁离子、自由基、溶酶体、线粒体等途径都是值得期待的。由于可能是多通路共同作用，可能采取联合措施更有价值。如果一定找个重点的话，自由基将是首选。主要是它不仅是细胞死亡的重要执行者，也是启动因素，更是其他执行者的重要调节因素。但自由基很复杂，需要巧妙的手段，而不是简单清除或中和。