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水分子是细胞膜通道的看门狗 精选

已有 10807 次阅读 2013-7-31 07:54 |个人分类:生活点滴|系统分类:论文交流|关键词:学者| 通道, 细胞膜

所有活细胞都被一层细胞膜包围着,细胞膜把细胞内外液态世界隔离。细胞膜可以有效阻止离子自由通过。这种特征为细胞提供了新重要功能基础。细胞可根据离子浓度的差异进行快速反应和信号传导。首先细胞可利用能量提高其内部钾离子浓度,减少钠离子浓度,形成细胞内高钾低钠,建立细胞内外的离子梯度。这使细胞膜成为类似于电池一样的功能。而细胞膜上又具备可以专门快速通透的相应离子通道蛋白,这些蛋白按照一定的条件关闭和开放,形成复杂的细胞电活动。我们熟悉的肌肉运动和神经冲动全部都必须在细胞膜电的基础上由离子通道来实现,其中钠钾通道是最重要,也是研究最广泛的类型。

遇到有效刺激,钾离子通道迅即被打开,内外浓度的巨大差别驱动钾离子被快速释放,使得产生一个快速的细胞膜电压改变信号(去极化),在可兴奋细胞局部电压剧烈改变又引可起附近其他同类钾通道的开发,产生生物电的扩散或着说传导。

细胞生物学的范畴,钾离子通道是最广泛分布的离子通道,且几乎存在大多数的生物中。[1]它们具有钾离子选择性的孔洞在细胞膜上,并且存在于大多数的细胞,控制了广泛的生物功能。

钾离子通道的结构由四条蛋白质次单位聚集而成,产生一个四折叠的对称复合物,其中心有一个离子引导孔洞的开合。四个相似的蛋白质次单位聚集产生一个heterotetrametic复合物 。钾离子通道的次单位在孔洞的顶端都绕成一个明显的孔洞结构,用来负责钾离子的选择性通透。有超过80个哺乳动物基因用来制钾离子通道的次单位。细菌中,钾离子通道在分子结构中是最被为了解的离子通道。利用X光晶体衍射,我们了解到钾离子如何借由钾离子通道通过细胞膜,及为何钠离子无法通过。得知钠离子有较强电荷密度,因此周围被水分子围绕而变得较巨大。2003年诺贝尔化学奖颁给在这个领域的先锋Rod MacKinnon。

显然钾离子通道蛋白是非常的细胞膜蛋白,他们实现功能也非常有意思,例如负责产生神经冲到的电压门控的钾离子通道蛋白就具有这样的特点。电压门控的钾离子通道蛋白有一些特殊的区域可以感受到膜电压的改变,并将通道转化成开放和关闭状态,一般情况下处于关闭状态。当细胞膜电压降低时,可以迅速打开通道,以产生更多电流,使这种变化得以持续和扩散,形成神经冲动等生物电活动。但是当通道开放后不久,通道会很快演变成另一种关闭状态。这种关闭状态具有十分重要的生理意义,一方面可以让电活动迅速结束(细胞的离子数量毕竟有效,持续开放会导致细胞死亡),另一方面可以使细胞保持在可兴奋状态,随时可以产生电活动。但这种兴奋后的关闭和平时的关闭完全不同,平时的关闭是可以随时被电压改变激活开放,开放后关闭存在一个短时间10-20秒的绝对不应期(distinctive,也就是说这个阶段不能对正常刺激产生反应。这种状态被称为N型状态,你可以把这个通道想成一个院子的大门,你敲门后有人帮你开门,进去后开门人把门关闭,并送你到院子内的房间,因为看门的人不在,这个时候其他人再敲门,则因为没有看门人负责,成为绝对关闭状态。

对这种开放后的不应期,通道的特殊状态产生的机制,虽然有一些解释,但都不靠谱,上周四《自然》上一篇文章对这个问题进行了新的解释,他们发现原来是12个水分子负责这个工作

以下是关于这一发现的介绍,

12个水分子导致了钾离子通道在激活后需经历长时期才能复活,重新发挥功能。来自芝加哥大学的科学家们利用分子模拟方法在原子水平上模拟钾离子通道和其直接细胞环境,揭示了一个几乎普遍的生物学结构的功能新机制,这一研究发现将对从基础生物学到药物设计等领域产生广泛的影响。

相关研究论文在线刊登在了近期出版的《自然》(Nature)杂志上。研究人员表示,这项研究阐明了这一从前神秘的失活状态的特性,使得科学家更深入地了解了基础生物学,将推动更合理地设计出靶向离子通道失活状态的药物。

钾离子通道是最广泛分布的离子通道,几乎存在于大多数活体生物的细胞中。它是生物电产生和细胞通讯的核心元件,是神经放电和肌肉收缩等功能的必要条件,是药物研发中的常见靶点。

这些蛋白在细胞膜上充当门控通道,控制者小离子进出细胞。在受到外部信号激活后,钾离子通道会开放让离子通过。然而不久之后,它们关闭,进入到失活状态,在 10-20 秒钟内无法对刺激做出反应。

由于激活和失活状态之间蛋白质的结构变化几乎可以忽略——距离差异相当于一个碳原子的直径,而从分子标准上衡量其复活又确实相当的缓慢,目前这一漫长复活期的原因仍是一个待解之谜。

为了阐明这一现象,研究人员利用超级计算机模拟了钾离子通道和它的直接环境中每个原子的移动和状态。在对应数百万核心小时(core-hour)的计算后,研究人员发现 12 个水分子是导致这些离子通道缓慢复活的原因。

他们发现,当钾离子通道开放时,水分子快速结合蛋白质结构中的微小空腔,从而阻塞通道,阻止离子通过。只有在外部刺激除去后,水分子才会缓慢地释放,使离子通道为再次激活做好准备。随后研究人员在实验室中通过渗透试验证实了计算机模拟的结果。

研究人员表示,观察到这一过程是一个完全意外的惊喜,但回想起来它确实是很有意义。它使得科学家更好地了解了这一普遍存在的生物学系统,将改变人们对于这些离子通道失活和复活的看法,并有可能在某一天影响人类的健康。

JaredOstmeyer, Sudha Chakrapani, Albert C. Pan, Eduardo Perozo, Benoît Roux. Recoveryfrom slow inactivation in K channels is controlled by water molecules.Nature, 28 July 2013; DOI: 10.1038/nature12395

Nature水分子控制钾离子通道的失活与复活

 

 

Depiction of simulated potassium channel and surroundingenvironment. Potassium ions (green) are unable to pass through because watermolecules (red and white) are present inside the protein, locking the channelinto an inactivated state.



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