Ⅰ期生殖细胞肿瘤的治疗

(一) Ⅰ期精原细胞瘤的治疗

按照最新睾丸肿瘤分期标准，约有15%～20％Ⅰ期精原细胞瘤病人存在腹膜后亚临床转移性病灶，行根治性睾丸切除术后肿瘤仍有可能复发。复发中位数约12个月，也有在术后5年以上出现复发者。

1. 严密监测　要求患者有一定经济能力和较好长期随访依从性。

2.辅助性放疗　推荐把主动脉旁辅助性放疗作为Ⅰ期精原细胞瘤的标准治疗方案。不推荐预防性纵隔照射。放疗应在术后1个月内进行，每次放疗剂量及总放疗时间主要取决于患者耐受情况。

近年研究表明，单纯行主动脉旁区域照射和联合同侧髂腹股沟区域照射相比，同样可以取得理想无瘤生存率，但是毒性更小，同时也可以防止精子计数下降。

3. 辅助化疗  对于І期精原细胞瘤进行单周期卡铂辅助化疗也是一种合理的选择。计算方法：单剂量卡铂剂量=7×(肾小球滤过率 [GFR，ml/min]+25)mg。

4. 联合放疗和化疗Ⅰ期精原细胞瘤在根治性睾丸切除术后不推荐立即进行联合放疗和化疗。

5. 腹膜后淋巴结清扫术(retroperitoneal lymph node dissection, RPLND)  不被推荐。

(二) Ⅰ期非精原细胞瘤的治疗

临床Ⅰ期非精原细胞瘤(non-seminoma germ cell tumor，NSGCT)的治疗主要是指对原发肿瘤行根治性睾丸切除术后根据患者具体情况进行腹膜后淋巴结清扫术、辅助化疗(adjuvant chemotherapy)或监测(surveillance)。

1. 原发肿瘤的治疗

（1) 根治性睾丸切除术：手术前后应检测血清肿瘤标志物。根治性睾丸切除术应取腹股沟切口，游离精索至腹股沟管内环处离断，然后沿精索向阴囊方向剥离并切除睾丸。如阴囊壁有浸润，应连同浸润部位一并切除。根据其病理类型及临床分期决定下一步治疗方案。

（2) 保留器官手术(organ-preserving surgery)：即睾丸部分切除术。双侧同时或先后发生的睾丸肿瘤和孤立睾丸的肿瘤，如睾酮分泌水平正常且肿瘤体积小于睾丸体积的30%，可考虑该术式。但是曲细精管内生殖细胞肿瘤(TIN)发生率可高达82%，因此术后需行辅助放射治疗。如患者有生育需求，应暂缓放疗。睾丸部分切除术亦应取腹股沟切口，沿肿瘤假包膜小心切除部分睾丸组织，完整切除睾丸肿瘤。

2. 腹膜后淋巴结清扫术  RPLND一般采用自剑突下向下绕脐达耻骨联合上方的腹正中切口，将患侧肾蒂上方2cm平面以下的腹膜后脂肪、结缔组织及淋巴结完全清扫干净。主张经左侧结肠旁沟进路行单侧腹膜后淋巴结清扫术，右侧结肠旁沟切开后腹膜至盲肠下方转向屈氏韧带，显露腹膜后组织并行双侧腹膜后淋巴结清扫术。

3. 辅助化疗  采用DDP联合化疗方案睾丸肿瘤的3年无瘤生存率可达80%以上。临床常用的化疗方案如下：

（1）PVB方案： DDP20mg/m²第1～5天静脉滴注，长春花碱(Vincaleukoblastine，VBL)10mg或长春新碱（Vincristinum，VCR）2mg第2天静脉滴注；博来霉素(Bleomycin，BLM)30mg第2、9、16天静脉滴注(第9、16天可肌注)或平阳霉素(Peplomycin，PYM)16mg第2、9、16天静脉滴注。每3周重复一次，一般3～4疗程。

（2)  BEP方案：DDP20mg/m²第1～5天静脉滴注，鬼臼乙叉甙(依托泊甙，Etoposide, VP-16)100mg/m²第1～5天静脉滴注，BLM30mg第2、9、16天肌肉注射。每3周重复一次，一般2～4疗程。

（3)  EP方案：DDP20mg/m²第1～5天静脉滴注， VP-16 100mg/m²第1～5天静脉滴注。每3周重复一次，一般2～4疗程。

（4) VIP方案(挽救性治疗方案)：VP-16 75mg/m²第1～5天静脉滴注或VBL 0.11mg/kg第1、2天静脉滴注，异环磷酰胺(Ifosfamide，IFO) 1.2g/m²第1～5天静脉滴注，DDP20mg/m²第1～5天静脉滴注。每3周重复一次，一般3～4疗程。

上述方案中PVB化疗方案是仍是一线化疗方案。

4. 监测  对根治性睾丸切除术后的Ⅰ期NSGCT患者进行监测和密切观察亦属于治疗方案的范畴。监测内容包括定期体格检查、血清肿瘤标志物、胸部X线以及腹部/盆腔CT检查等。详细的监测方案见肿瘤随访部分。

 

转移性睾丸生殖细胞肿瘤的治疗

(一) ⅡA/ⅡB期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗

1、ⅡA/ⅡB期精原细胞瘤的治疗

ⅡA/ⅡB期精原细胞瘤的标准治疗到目前为止仍然是放射治疗。Ⅱa期和Ⅱb期的放射剂量分别是30Gy和36Gy。对于不愿意接受放疗的Ⅱb期患者可以实施3个疗程BEP或4个疗程的EP化疗。

2、Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤的治疗

瘤标不升高的Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤可以选择腹膜后淋巴结清扫术，但是瘤标不升高的非精原细胞瘤非常稀少，包括已分化畸胎瘤或纯胚胎癌。瘤标升高的Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤治疗应在3～4疗程的BEP化疗后实施残留肿瘤切除，不愿实施基础化疗的患者也可以选择保留神经的腹膜后淋巴结清扫术，术后实施2个疗程的BEP辅助化疗。

(二) Ⅱc/Ⅲ期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗

对于预后好的患者，标准治疗包括3个疗程的BEP或4个疗程的EP(针对禁用博来霉素患者)方案。

对于预后中等的患者，支持4个疗程BEP化疗方案为标准治疗方案。

对于预后差的患者，标准治疗为4个疗程的BEP方案。

(三) 转移性睾丸生殖细胞肿瘤再评估及后续治疗

1．肿瘤再评估  转移性睾丸生殖细胞肿瘤经过2个疗程化疗后需再次评估，包括影像学检查和肿瘤标志物检测。治疗后肿瘤标志物水平稳定，无论是否达到完全缓解均需随访观察。若发现肿瘤标志物浓度明显增高，则需再进行补救性化疗(salvage chemotherapy)。

2．残余肿瘤切除  残余的精原细胞瘤是否需要切除主要取决于影像学表现和肿瘤标志物水平。FDG-PET检查对判断是否存在残留精原细胞瘤和病人的预后有重要价值，肿瘤有进展者则需行补救性化疗，必要时可选择手术切除或放疗。

非精原细胞肿瘤有可见残余肿瘤时，即使肿瘤标志物正常，也推荐行外科手术切除。主要转移灶应在化疗结束后4～6周内切除。

3．二次手术后的巩固化疗  如果二次手术切除的组织为坏死或成熟畸胎瘤则无需进一步治疗。对于未能完整切除有活性的肿瘤或切除组织中含有不成熟畸胎瘤的患者可考虑应用以顺铂为基础的2个疗程的辅助化疗。如果二线、三线化疗后切除的标本中仍存在活性肿瘤，则预后很差，也不再化疗。

(四) 复发病灶的挽救性治疗

1．非手术治疗

(1)精原细胞瘤

1)化学治疗：睾丸肿瘤复发病灶的挽救性化学治疗常采用顺铂或卡铂加用一线方案中未用过的药物。目前主要化疗方案有：VIP（顺铂，依托泊甙，异环磷酰胺）×4个疗程，TIP（紫杉醇，异环磷酰胺，顺铂）×4个疗程，VeIP（长春碱，异环磷酰胺，顺铂）×4个疗程。对于上述挽救性化疗方案治疗无效或者治疗后复发的患者，可以选择进行高剂量联合化疗+自体造血干细胞移植（high-dose chemotherapy + autologous hematopoietic stem cell transplantation, HDC+AHSCT）治疗。具体步骤是：先用BEP方案(顺铂，依托泊甙，平阳霉素)作诱导化学治疗(顺铂 50mg/m²·d，第1、2天；依托泊甙 75mg/m²·d，第1～5天；平阳霉素10mg/m²·d，第3、5、10、12天；每3周重复一个疗程，共4个疗程)。诱导化疗治疗中或结束后进行造血干细胞(autologous hematopoietic stem cell, AHSC)的采集。采集的造血干细胞原液经处理后与冷冻保护液(终浓度为：6％羟乙基淀粉，5％二甲基亚砜，4%清蛋白)混合，置液氮中保存。解冻时将冷冻保存袋从液氮中取出，置40℃水浴中解冻，融化后不作任何处理直接回输给患者。预处理方案为：卡铂 600～750mg/m²，分三次于第1～3天给药；依托泊甙 700～1000mg/m²，分三次于第1～3天给药；环磷酰胺 3.0～3.5g/m²，分两次于第4、5天给药。在第7、8天回输浓度为10⁸数量级的AHSC，第12天开始输G-CSF(250ug/d)至白细胞连续大于2×10⁹/L为止。整个治疗期间给予必要的对症支持和抗感染治疗。

2)放射治疗：由于精原细胞瘤对放射线高度敏感，因此对于睾丸原位或者<3cm复发病灶直接予以35Gy照射4～5周，62.5％～85%能获得长期缓解；而对于体积>3cm的复发病灶则以化学治疗为主，辅以放射治疗控制局部转移病灶。

(2)非精原细胞瘤：一线化疗后，非精原细胞瘤复发病灶的标准挽救性化学治疗方案有：VIP(顺铂，依托泊甙，异环磷酰胺)×4个疗程，TIP(紫杉醇，异环磷酰胺，顺铂)×4个疗程，VeIP(长春碱，异环磷酰胺，顺铂)×4个疗程。

2．手术治疗  挽救性手术主要包括RPLND、保留神经的RPLND和远处残余灶切除术。

(五) 睾丸肿瘤脑转移的治疗

睾丸肿瘤脑转移通常是全身转移的一部分，单纯脑转移者少见。推荐联合放疗。对持续存在的孤立性脑转移灶，也可考虑手术治疗。

 

睾丸生殖细胞肿瘤随访

随访原则上包括临床体格检查、血清肿瘤标志物和影像学检查。

（一）Ⅰ期精原细胞瘤的随访

1. Ⅰ期精原细胞瘤放疗后随访 

腹主动脉旁淋巴结放疗后2年内应每3个月临床体检及肿瘤标志物监测，第3年每半年复查一次，以后每年一次直至5年随访结束。每年复查盆腔CT一次(如有临床指征，则根据需求检查)，第5年结束随访前再复查。胸片复查3年内应每年二次，以后每年一次直至随访结束。

2. Ⅰ期精原细胞瘤化疗后随访 

化疗后3年内每年复查胸片2次，5年随访结束前再检查。第一年腹部CT检查2次，以后每年检查一次，如有阴囊侵犯或盆腔手术史，需做盆腔CT检查。临床检查和肿瘤标志物检查的时间为化疗后1个月， 2年内每3个月复查一次，第3年每6个月复查一次，以后每年一次，直至5年随访结束。也有人认为随访应持续到10年。

（二）Ⅰ期非精原细胞瘤术后的随访

（1）术后监测患者的随访：如果患者愿意并且服从监测，可以进行长期随访(至少5年)。术后2年内尤其是第一年需密切监测。第一年每3个月进行临床体检、瘤标和胸片检查。第一年每6个月做腹部盆腔CT检查。

（2）术后化疗患者的随访：化疗后2年内做腹部CT检查，2年后在有必要时检查。

（3）腹膜后淋巴结清扫术后患者的随访：术后第一年需每3个月复查胸片。此外，RPLND后腹膜后复发率低的前提是精准而完全的腹膜后淋巴结清扫术，推荐术后2内做腹部盆腔CT检查。

（三）Ⅱa/Ⅱb期进展(转移)性生殖细胞肿瘤的随访

化放疗后随访策略：临床检查、肿瘤标志物和胸片的检查时间推荐治疗后3年内每3个月复查一次，以后每半年复查一次，直至5年，以后每年一次。腹部盆腔CT扫描仍推荐每年2次检查。

（四）Ⅱc-Ⅲ期进展(转移)性生殖细胞肿瘤的随访

患者在化放疗后常有肿瘤残留，通过外科手术很难去除，如果肿块大于3cm，PET-CT诊断价值较高。建议每半年作CT检查。

 

睾丸非生殖细胞肿瘤

 (一) 睾丸间质细胞瘤

对于睾丸实质内小体积肿瘤，尤其出现男性女乳症或激素异常的病例，非生殖细胞肿瘤应当被考虑，应避免立刻行根治性睾丸切除术，而考虑行术中冰冻切片，争取术中明确肿瘤良恶性，确定行保留睾丸组织的肿瘤切除术还是睾丸根治性切除术。一般青春期前的Leydig细胞瘤病人常常表现为良性过程，尽量行保留睾丸组织的手术，仅行病灶切除术。保存患侧睾丸对于男性的外观、心理健康具有重要意义。对于青春期后发病的病人应当行根治性睾丸切除术，在间质肿瘤出现恶性病理特征时，尤其是老年患者，推荐行根治性睾丸切除术和腹膜后淋巴结清扫术以防止肿瘤转移。对于晚期恶性Leydig细胞瘤也只能采取手术、放疗和化疗的综合治疗。

随访  对于良性Leydig细胞瘤应定期行胸部和腹部CT检查，定期测定睾酮和雌激素的水平。

 (二) 睾丸支持细胞瘤

体积小无症状的睾丸肿瘤很容易被诊断为生殖细胞肿瘤而行根治性睾丸切除术。目前一般推荐对于较小睾丸肿瘤可先行睾丸部分切除术，得到最终病理后再做进一步处理，尤其对于具有男性乳房发育、激素紊乱、钙化超声图像(具有钙化灶的小而局限的肿瘤)等明显支持细胞肿瘤征象的肿瘤患者。如果最终病理提示为非间质细胞肿瘤(如生殖细胞肿瘤)可二次行根治性睾丸切除术。当然睾丸部分切除术的前提是必须要保证保留的睾丸组织有足够的内分泌功能。对于既往有恶性肿瘤病史，尤其高龄的支持细胞瘤患者，为预防肿瘤转移可行根治性睾丸切除术和腹膜后淋巴结清扫术。没有恶性肿瘤征象者可进行个体化随访(由于没有特异的肿瘤标志物，最好选择CT检查)，如果已有淋巴结、肺、骨等处转移，支持细胞瘤对放化疗不敏感，预后很差。

(三)颗粒细胞瘤

推荐根治性睾丸切除术。淋巴结转移者也可有较长的生存时间，但远处转移者往往疾病进展迅速，常数月后死亡，总体生存率极低。对颗粒细胞瘤患者的治疗除根治性睾丸切除术外还要进行详细的临床和组织病理学检查以排除远处转移，评估其恶性潜能，进一步确定进展性肿瘤的治疗方案。

其他问题

(一) 生育

对睾丸肿瘤患者进行生育能力方面的相关检查，包括睾丸体积、附睾、前列腺。精液分析包括精液量、精子浓度、活力、形态。激素分析包括血清卵泡刺激素、黄体生成素、睾酮、催乳素。必要时行阴囊超声和经直肠超声检查。只有完成了这些评估才能选择合适的治疗方案来保留患者的生育能力。

目前保留生育能力可以有很多方法，包括精液低温保存、辅助生殖技术（宫内人工授精，Intrauterine insemination (IUI)；体外受精，in vitro fertilization (IVF)；精子卵浆内注射，intracytoplasmic sperm injection (ICSI)；胚胎冷冻，frozen embryoreplacement (FER)；睾丸精子提取，testicular sperm aspiration (TESA) or extraction (TESE)）等。

虽然我们有上述保留生育能力的方法，但是一些年轻人在根治性睾丸切除术前常规收集精液样本很困难，需要我们通过在麻醉下振动刺激射精收集或者在手术中进行睾丸精液收集。此外直到睾丸切除术后7天仍然可以对精液进行收集。对于青春期患者即使在睾丸组织中没有发现精子也应该冷冻保存，因为体外精原细胞的成熟只是时间问题。对于精子数量和活力低的青春期后患者也应该积极冷冻保存他们的精液样本。对于青春期前的睾丸肿瘤患者化疗前可将未成熟睾丸组织冷冻保存，以后再考虑体外培育成熟，虽然该方法目前还在实验阶段，但也是一种可接受的方法，也可能成为他们生育的唯一选择。

推荐患者应该在治疗后12～18个月再考虑怀孕，以尽可能减少潜在的胎儿畸形危险性。  

建议睾丸肿瘤患者在抗肿瘤治疗前应该和医生讨论关于精液的保存问题。

(二) 性功能障碍

治疗前后采用标准化的方法检测性功能。

性功能障碍的评估包括性欲、性唤起、阴茎勃起、性高潮、射精、性活动、性满意度等方面。

(三) 睾丸原位癌

原位癌的诊断提倡进行睾丸肿瘤的对侧睾丸活检。对于睾丸体积小于12ml、既往有隐睾病史、40岁以下的高危患者，对侧睾丸活检还是有必要考虑的，必要时可进行重复活检。一旦原位癌诊断明确，则应对原发病灶进行放射治疗(20Gy，每次2Gy)。由于放疗可能导致不育症，放疗前应与患者充分沟通，共同商榷。除了可导致不育症外，原位癌长期放疗还可能引起睾丸间质细胞功能和睾酮分泌功能受损。对处于生育期患者有生育计划的可以考虑推迟放射治疗。

 采编于指南

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