长新冠肺炎的认知缺陷

一些从感染中康复的患者报告了短暂甚至持久的认知功能障碍。这包括感染了新型冠状病毒病毒的患者，其中许多人(包括轻度疾病患者)报告了注意力、执行功能、语言、处理速度和记忆方面的缺陷——这些症状统称为“脑雾”这种认知障碍综合征与焦虑、抑郁、睡眠障碍和疲劳的发病率增加一起，在很大程度上导致了后新冠肺炎症状(也称为“长新冠”)的发病率。

然而，新冠相关的脑雾很难诊断，也很难与单个患者症状的其他原因分开，因为很少获得患者的神经认知纵向数据。然而，在人群水平上，新冠被记录后认知能力下降。在没有病理生物学概念或没有能力在给定患者中测量疾病的情况下，医生通常不愿意将病症视为器质性疾病，如后新冠脑雾的情况。fernández-cast aeda及其同事最近报告的一项研究结果可能代表了我们对这一后遗症理解的一个转折点。

图1.轻度呼吸道新型冠状病毒感染对神经细胞的影响。

在最近的研究中，fernández-cast aeda等人在小鼠模型中研究了轻度呼吸道新型冠状病毒感染的影响。他们在感染开始后的7周内检测了脑脊液和血清中神经炎症细胞因子和趋化因子的变化，包括蛋白C-C基序趋化因子11 (CCL11)。他们还观察到了皮质下白质大脑区域特有的变化，伴随着小胶质细胞活化和随后少突胶质细胞、少突胶质前体细胞和髓鞘的丢失。将CCL11腹腔注射到未受影响的小鼠体内诱导了小胶质细胞的活化并抑制了神经发生。综合起来，这些机制可以解释大脑功能障碍和认知障碍。

使用小鼠模型，研究人员探索了新型冠状病毒的轻度呼吸道感染如何通过多系神经细胞失调(图1)。研究人员通过鼻内输送新型冠状病毒，在气管和肺中表达新型冠状病毒病毒进入受体(人类为血管紧张素转换酶2)的小鼠中模拟了轻度呼吸道感染。他们在大脑中没有检测到新型冠状病毒，但在脑脊液和血清中趋化因子水平升高的情况下发现了神经炎症的迹象，每种情况都有不同的时间进程。这些变化导致皮质下和海马白质区(而不是灰质区)小胶质细胞的激活，对特定的神经细胞群有明显的影响。值得注意的是，这些发现得到了一小组患者的类似结果的支持，这些患者被发现患有新型冠状病毒病毒感染，并且在死亡时没有严重的肺损伤。

小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻巨噬细胞。尽管它们通过在神经元发育过程中去除树突棘和突触来促进中枢神经系统的稳态和神经元网络的完善，但小胶质细胞可以转变为活化的神经毒性状态，如该小鼠模型所示。在皮质下白质中，小胶质细胞活化与少突胶质细胞前体和成熟少突胶质细胞的丢失有关；与这种损失相一致的是，在感染开始后的至少7周内，髓鞘和有髓轴突也有损失。髓鞘使轴突绝缘，并对神经元的电传导速度和轴突代谢至关重要。有髓轴突的缺失损害了神经元网络的结构和功能。

在海马区，小胶质细胞的激活与抑制的神经发生有关，这可以解释患者记忆形成受损的原因。小胶质细胞的激活似乎是由一种称为C-C基序趋化因子11 (CCL11)的分子水平持续升高介导的。CCL11与衰老和神经发生抑制有关。小鼠腹腔内全身注射CCL11导致海马小胶质细胞的激活，而不是皮质下白质中的小胶质细胞。与这些发现一致的是，患有长期新冠和认知缺陷的人比那些缺乏认知症状的长期新冠的人血清CCL11水平更高。像老鼠一样，这些患者的疾病较轻，他们在疫苗可用之前就被感染了，但他们的人数很少(48人有认知障碍，15人没有认知障碍)。

CCL11对海马小胶质细胞激活和神经发生抑制的作用保证了对脑回路特异性趋化因子和细胞因子作用的进一步探索，并潜在地提供了研究、预防和治疗long 新冠的神经和精神症状的框架。fernández-cast aeda等人的发现也与癌症治疗后出现的认知障碍综合征有病理生物学上的相似之处以及甲型H1N1流感感染后。研究人员还发现，在小鼠模型中，H1N1感染后，趋化因子和细胞因子水平升高与海马神经发生受损之间存在时间相关性。

这些发现会导致新冠相关脑雾的治愈吗？几种靶向活化小胶质细胞的药物已经在认知障碍的机械相似综合征的临床前模型中进行了测试。CSF1受体的抑制剂Pexidartinib已被食品药品监督管理局批准用于治疗有症状的腱鞘巨细胞瘤，并可消耗小胶质细胞。某些非甾体抗炎药和四环素可以抑制小胶质细胞。fernández-cast aeda及其同事的研究结果支持小胶质细胞调节剂治疗新冠相关脑雾的测试。研究小胶质细胞激活的上游调节物如CCL11的靶向也是有益的。

该研究还暗示CCL11是一种候选的生物标志物。如果这一发现通过未来的研究得到验证，血浆或脑脊液中CCL11的水平可能会识别新冠相关认知障碍的患者。CCL11的测定也可用于研究针对新冠的疫苗接种对脑雾相关变化的影响。然而，因为只研究了小患者队列，并且诸如患者性别和自身免疫性疾病史等因素可能影响CCL11的血清水平，所以需要大队列临床研究来排除混杂变量并进一步证实CCL11作为生物标志物。当包括其他细胞因子或趋化因子谱时，特异性可能会增加，或者更窄地关注脑脊液中的CCL11水平，因为在患有脑雾的人和没有脑雾的人中，CCL11血清水平有很大的重叠。

在小鼠大脑切片中发现轴突脱髓鞘(或髓鞘形成受损)可能会激发人类新的磁共振成像生物标志物的开发。然而，应该指出的是，fernández-cast aeda等人使用了新型冠状病毒的最早毒株(被称为原始的武汉-Hu-1分离株或USA-WA1/2020)；他们的发现与其他新型冠状病毒变种感染相关的脑雾的相关性似乎是可能的，但不确定。此外，正如作者自己指出的，其他细胞类型，如星形胶质细胞，对新冠相关的脑雾的贡献可能是实质性的。最后，有一个常见的警告，即小鼠不是人类，因此这些发现证明了在涉及大量患者的研究中进行的强有力的复制测试。尽管新冠期间和之后的脑功能障碍和损伤模式的发现令人担忧，特别是考虑到与人类神经退行性疾病变化的相似性，fernández-cast aeda报告的转化研究可能会指出准确诊断和治疗的途径。

Venkataramani V, Winkler F. Cognitive Deficits in Long Covid-19. N Engl J Med. 2022 Nov 10;387(19):1813-1815. doi: 10.1056/NEJMcibr2210069. PMID: 36351274.