超级细菌克星| 噬菌体在畜禽和宠物细菌病治疗中的应用
作者：齐云龙
噬菌体正在成为畜禽和宠物细菌病治疗的福音。
在全球范围内，噬菌体有望改善由耐药病原菌给⼈类和动物造成的持续损害。
背景
你是否发现过你家的猫、狗或者其他宠物发生过以下症状：
粉红色或红色的圆形斑；
脓或者肿块;
斑点区域脱毛；
严重的瘙痒;
受损部位出血、溃烂或结痂（宠物因严重瘙痒而啃咬斑点）
皮肤出现水泡、糜烂、渗出……
腹泻、水样便
……
这些极有可能是因为细菌感染而引起的！
宠物常见细菌性疾病包括：细菌性肠炎、细菌性皮肤病、呼吸道疾病、泌尿系统感染等。
通常，皮肤上都有细菌，但是不会造成动物或人感染发病，但当皮肤受伤、被蚊虫叮咬，或者当其幼年或生病而免疫力低下时，细菌就可能入侵染伤口引发疾病，严重的甚至会致命！比如，葡萄球菌病(Stapylococcosis) 就是由葡萄球菌引起的人和动物多种疾病的总称，在犬、猫等小动物中，以局部化脓性炎症多见，有时可发生菌血症、败血症等。随抗菌药在宠物疾病治疗中的频繁使用，不规范的用药导致耐药性细菌甚至超级耐药菌的出现。宠物与主人的密切接触，因而增加了人与宠物之间耐药菌转移、传递的可能性。有很多细菌性疾病具备人畜共患的特性，即能在人类和动物之间相互传播。这一特性对人与动物的共同健康构成了潜在威胁，尤其对于免疫力低下的儿童、老人、孕妇更加危险……宠物常见耐药性细菌涉及葡萄球菌、大肠杆菌、粪大肠杆菌、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、肠球菌等。在世界各国，病原菌引起的细菌性疾病持续对人类和动物健康造成严重威胁。抗生素的发现最初为多数细菌感染提供了简便的治疗方法，但随之而来的抗生素滥用问题，导致了多重耐药菌的增加，迫使我们必须重新审视抗生素的使用。因此，人们正在积极寻找抗生素的替代品，特别是噬菌体疗法，它在治疗动物细菌性疾病方面展现出巨大潜力。病原菌的威胁贯穿人类历史，公共卫生意识和卫生习惯的提高有助于减轻微生物引起的感染。然而，来自外部环境的细菌入侵往往超出了人类的控制范围，尤其是在预防方面，这在与人类饮食习惯紧密相关的畜禽及宠物细菌性感染问题上表现得尤为明显。在病原菌盛行的环境中，如畜禽养殖，抗生素的使用曾被视为至关重要。然而，禁止畜禽养殖业使用抗生素已经成为全球趋势，而抗生素耐药菌株的流行率还在持续攀升。
图：抗生素和耐药菌的简要发展阶段（MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；PDR:泛耐药；AMR:抗生素耐药性。（内容来自：ARMATA)）
随着“宠物经济（Petconomy）”的兴起，宠物行业的全球发展势头强劲。据美国宠物用品协会（APPA）统计，2019年美国宠物行业的支出超过了957亿美元。Euromonitor的数据显示，到2020年，全球宠物食品市场规模预计将达到1021亿美元。随着宠物经济的不断壮大，人们对动物健康和福祉的关注日益增加，这导致抗生素在治疗动物疾病中的使用量上升。然而，抗生素使用可能带来的副作用，正逐渐成为宠物主人在解决动物健康问题时必须重点考虑的因素。
面对日益严峻的抗生素耐药性问题，噬菌体疗法以其独特的宿主特异性和低毒性，为畜牧业和宠物保健领域带来了新的希望。
图 . 噬菌体、致病菌和宿主动物之间的相互作用
（来自论文：The current state of phage therapy in livestock and companion animals（噬菌体疗法在畜禽及宠物中的应用现状））
表 . 噬菌体作为生物防治剂的一般优点（顶部）和缺点（底部）
优点 | |
天然丰富 | 噬菌体是生物圈中最丰富的生物体。这种丰富性使它们易于分离和使用。 |
高特异性 | 噬菌体以高特异性感染宿主，从而保留天然微生物生态并确保仅消除目标细菌。 |
快速产生病毒后代 | 与抗生素等现代疗法不同，噬菌体一旦遇到并感染目标细菌就具有复制能力。 |
多功能应用 | 对噬菌体进行基因和化学修饰的能力与其结构灵活性、负载能力、易于繁殖和总体上安全的特性相结合，提供了多种潜在的应用途径。 |
对自然微生物群无害 | 噬菌体对其宿主具有高度特异性，使得这些病毒只能对目标细菌进行裂解。这保留了不会被这些噬菌体感染的自然微生物种群。 |
高性价比 | 噬菌体的丰富性和稳定性使它们易于分离、纯化和繁殖。噬菌体治疗通常只需花费 1-4 美分，而传统干预措施的费用约为 10-30 美分。 |
有效对抗耐多药细菌 | 噬菌体及其与细菌物种共同进化的能力使得这些病毒即使针对多重耐药细菌物种也能保持功效。 |
缺点 | |
耐药性 | 文献中已经描述了细菌对噬菌体产生抗性的能力。然而，噬菌体与细菌物种共同进化的能力可以保留功效。这种共同进化与丰富的可用噬菌体相结合，使得耐药性成为最小的问题。 |
免疫原性 | 噬菌体是可以被免疫系统识别的非自身抗原。噬菌体的有效性在很大程度上取决于噬菌体菌株、给药途径和先前的暴露。在某些情况下，免疫系统会主动识别并消灭噬菌体。 |
宿主范围窄 | 噬菌体宿主特异性虽然有利于天然宿主微生物群，但可能会导致功效问题。噬菌体的特异性需要对目标病原体进行分离和表征，以便在使用前进行适当的噬菌体选择。这种特征给噬菌体疗法的应用带来了障碍。 |
监管批准 | 噬菌体疗法的非常规方面及其不符合规范框架影响了合适的调控途径的开发。这个问题在西方世界很常见。 |
缺乏明确的递送系统 | 文献中描述了多种递送系统，包括口服、肌内、颅内和静脉内给药。这些输送系统的成功取决于感染类型和位置。对于噬菌体疗法的批准和纳入，标准化递送系统对于噬菌体批准的进展非常重要。 |
以上源自论文：Bacteriophages as Biocontrol Agents in Livestock Food Production（噬菌体作为畜禽食品生产中的生物控制剂）.
表. 噬菌体和抗生素的区别
噬菌体 | 抗生素 | |
特异性 | 特异性高 | 特异性小 |
剂量 | 自动给药 | 固定剂量 |
副作用 | 副作用小 | 多种副作用 |
复制 | 自我复制 | 无复制 |
抗性 | 噬菌体抗性细菌仍然对其他噬菌体敏感 | 耐药性不仅限于目标细菌 |
应用 | 可穿透生物膜 | 不能穿透生物膜 |
宿主范围 | 宿主范围窄 | 宿主范围广 |
成本 | 高性价比 | 耗费时间和成本 |
（来自论文：The current state of phage therapy in livestock and companion animals（噬菌体疗法在畜禽及宠物中的应用现状））
噬菌体作为抗生素替代品的优势在于其对宿主细胞的高度特异性和自我复制能力。它们能够在低浓度下有效靶向、消除并增殖以对抗病原菌。此外，噬菌体疗法有助于防止抗生素耐药菌株的形成，同时避免了抗生素使用可能导致的微生物群落失衡。
在实际应用效果上，一项综述分析文章的研究结果令人鼓舞。该研究检索了709篇关于噬菌体介导抗菌应用的文章。结果显示，在针对多重耐药（MDR）细菌感染的人类和模型动物体内进行的噬菌体疗法研究中，所有案例均实现了100%的保护率。无论是体外还是体内实验，噬菌体治疗均展现出卓越的疗效，对MDR临床分离株的有效性达到了100%，为抗生素耐药性问题提供了一种乐观的解决方案。
图：噬菌体在抗菌应用中的效果
以上来自论文：A review of phage mediated antibacterial application（噬菌体介导的抗菌应用综述）.
在上述文献中，研究涉及的畜禽种类广泛，包括猪、牛、鸡、犬、猫等，这些动物在人类日常生活中扮演着重要角色。同时，研究关注的病原菌种类也十分广泛，涵盖了金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、空肠弯曲杆菌、鸡沙门氏菌、铜绿假单胞菌等，这些细菌几乎包括了人们日常接触的大多数常见致病菌。
以宠物为例：
表. 噬菌体在宠物细菌感染中的应用
来自论文：The current state of phage therapy in livestock and companion animals（噬菌体疗法在畜禽及宠物中的应用现状）
可见，噬菌体在涉及的致病菌中，均体现出明显的裂解效果。
通过噬菌体疗法的研究，能探索出更有效的治疗策略，以应对日益严峻的抗生素耐药性挑战。这些研究成果，对于保护动物健康、维护公共卫生安全以及推动畜禽养殖业的可持续发展，都具有重要的现实意义和深远的战略意义。
尽管噬菌体在治疗细菌性疾病方面取得了显著成效，但其潜力尚未完全发挥。噬菌体则具有高度的宿主特异性，它们主要针对单一宿主，有时可能无法完全根除同一细菌物种的所有菌株。然而，在抗生素耐药性日益增长的背景下，噬菌体可能成为我们对抗超级细菌的最后防线。
超级细菌的威胁进一步凸显了噬菌体在多个行业，尤其是畜牧业中的重要性。噬菌体在畜牧业的应用可以贯穿整个生产链，特别是在那些容易受到病原菌影响的农场中，它们在细菌控制方面发挥着关键作用。近期的实验研究也揭示了噬菌体与益生菌在控制病原菌和促进动物生长方面的协同效应。
尽管公众对于噬菌体在人类医疗中的使用仍持谨慎态度，但在动物养殖领域的应用已经较为广泛，且部分噬菌体的使用已经得到了法律的认可。预计未来，噬菌体疗法在畜牧业的研究将更加活跃。
在畜禽养殖中，噬菌体治疗的主要目标是预防病原菌感染和提升生长性能。而在宠物医疗领域，由于宠物通常能得到更好的个人卫生管理，噬菌体疗法更侧重于治疗那些与宠物独特特性和生活习惯相关的细菌性疾病，如中耳炎和皮肤病等。随着社会对宠物作为家庭不可分割成员的认识不断加深，噬菌体疗法在治疗宠物各类疾病方面的研究潜力也逐渐显现。
传染病不分国界，因此，制定一个全球性的行动计划以推广噬菌体治疗的全球应用变得至关重要。这需要各国之间的密切合作，以解决后勤和监管方面的障碍，并促进医生和科学家之间的协作，以缩小知识差距并推动噬菌体治疗领域的进一步发展。通过这些努力，我们有望在全球范围内更有效地利用噬菌体疗法，以应对日益严峻的抗生素耐药性挑战。
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