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癌症研究的下一个重大科学问题
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癌症研究的下一个重大科学问题
近年来，我们对肿瘤发生和癌症进展以及不同癌症类型的临床治疗的理解发生了巨大变化。然而，即使取得了这一进展，科学家和肿瘤学家也面临着巨大的挑战，从解开相关的分子和细胞机制到治疗和生物标志物开发，再到治疗后的生活质量。在《The next big questions in cancer research》文章中，Cell杂志请了9位研究人员对他们认为在未来几年需要解决的重要问题发表评论。
l 澳大利亚Peter MacCallum癌症中心：Sherene Loi
1. 性别、二型免疫反应和存活率：Sherene Loi在一个以女性为主的癌症领域工作，即乳腺癌症，从单一性别的角度来看，会产生疗效和不良事件。最近，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已被纳入早期三阴性乳腺癌症患者的常规治疗中。最近报道，由于小鼠模型中的卵巢炎症，免疫检查点抑制剂导致卵母细胞储备减少。如果这一发现在人类身上得到证实，那么对育龄妇女的影响是巨大的，可能会导致过早绝经和不孕。令人惊讶的是，很少有研究来调查我们在第三阶段研究的新药物的长期生殖或生育后果，然后在治疗环境中常规开药。虽然已经有一些研究，但与免疫相关的不良事件以及性别之间的免疫反应的差异仍有待充分阐明，也可能是组织学特异性的。尽管癌症发病率、预后和治疗反应的性别差异早已为人所知，但其背后的分子机制仍远未被了解。因此，未来的试验和生物标志物工作也应考虑收集有关所有新药物，特别是免疫检查点抑制剂的性别特异性短期和长期影响的数据。由于免疫靶向剂的作用，幸存者的数量不断增加，这些问题变得越来越重要。
l 美国辉瑞股份有限公司：Jeffrey Settleman
2. 敲除肿瘤的根和所有：过去二十年来，精准肿瘤学范式已经提供了许多癌症药物。然而，与相对常见突变相关的额外机会数量有限，这表明“唾手可得的果实”在很大程度上已经摘下，我们正在达到回报递减的地步。由于潜在的肿瘤内异质性，几乎不可避免地出现耐药性，这一治疗模式受到了进一步的挑战。虽然许多合理的靶向治疗可以有效地“净化肿瘤树的分支”，但“它们通常无法”“拔出根”“，即癌症细胞亚群，其生存能力似乎独立于那些驱动“bulk”肿瘤细胞群增殖的信号通路。这种细胞可能会限制晚期癌症患者产生治疗效果的潜力。随着包括单细胞基因组学和活细胞成像在内的新兴技术的出现，有一个重要的机会来阐明肿瘤细胞群体动态可塑性的潜在机制，这是发现新的治疗策略的关键一步，该策略利用单个癌症细胞内的脆弱性，而这些脆弱性是通过大量肿瘤分析不容易发现的。此外，还需要更深入地理解表观遗传调控在建立肿瘤内异质性中的作用，以有效地破坏构成单个肿瘤表型不同的共存细胞状态。最终需要这些进展来产生持久的缓解，并可能治愈致命恶性肿瘤患者。
l 瑞士洛桑大学路德维希癌症研究所：Johanna A. Joyce
3. 针对肿瘤生态系统的治疗：我们如何解开和治疗肿瘤微环境（TME）的巨大复杂性和多样性？这是癌症需要解决的重大问题之一，由于近年来取得的重大进展，我们离实现这一目标更近了。结合单细胞分析和空间转录组学的泛癌研究揭示了复杂的细胞生态系统，将TME中的不同细胞类型连接起来，并定义了空间生态位，这些空间生态位可以作为癌症细胞与血管系统、免疫和基质细胞之间串扰的细胞中枢。因此，在未来几年，我们将需要超越目前对调查感兴趣的单个细胞类型的关注，转而采用全面的系统方法，将所有TME组件整合为一种战略，以确定和瞄准这些关键中心。我们现在也认识到TME是多种有效免疫抑制机制的关键驱动因素。因此，我们可以期待取得重大进展的一个例子是靶向TME结合免疫治疗，以释放适应性免疫系统对抗癌症的全部力量。患者整体的整合对于揭示包括肥胖、恶病质、炎症和衰老在内的全身性疾病如何影响TME和治疗结果也至关重要。展望未来十年，我非常乐观地认为，我们将能够有效地针对TME，造福更多的癌症患者。
l 印度塔塔纪念中心塔塔纪念医院：C.S. Pramesh
4. 癌症研究中的“地球快照胜过月球快照”：今天比以往任何时候都更迫切需要具有全球相关性的研究，而不仅仅局限于人类发展指数高的地区。由于大部分癌症负担可能落在低收入和中等收入国家身上，目前几乎90%的癌症研究都发生在高收入国家（HIC），这似乎很不协调。无论是HIC中癌症负担和研究经费之间的不一致，还是这些国家解决的问题或解决方案的类型，都与世界上大多数癌症患者无关。当我们一群在癌症控制方面具有全球经验的人就全球研究优先事项进行头脑风暴时，我们确定了五个特别相关的广泛主题领域（癌症“地球”）：减轻晚期疾病患者的负担；通过面向解决方案的研究，提高癌症护理的可获得性、可负担性和结果；癌症干预措施和技术的国家级卫生经济评估；质量改进和实施研究；并利用可靠数据支持的技术来改善癌症控制。这些问题目前并不是HIC或行业优先考虑的问题。然而，这些是世界大多数人口面临的癌症关键问题。现在是全球社会觉醒、关注并改变癌症研究方向以造福大众的时候了。
l 荷兰癌症研究所：Rene Bernards
5. 这是组合，愚蠢：对治疗的耐药性仍然是癌症治疗的主要障碍。艾滋病疫情告诉我们，使用具有非重叠耐药性机制的多种药物会使一种突变率高的致命疾病成为慢性疾病。因此，使癌症成为一种慢性病在原则上很简单——开发高效的联合疗法。一个实际问题是，已经批准或正在开发的癌症药物远远超过1000种，允许几乎无止境的组合。尽管事实上已经有药物可用于几乎所有与癌症相关的途径，但仍主要强调针对肿瘤新靶点的药物开发。不出所料，这些新药遇到了与前代药物相同的耐药性发展问题。这种对额外药物的关注至少在一定程度上是由制药行业对专利保护药物的需求驱动的，这些药物可以以高于仿制药的价格出售。近年来，已经有技术可用于识别强大的合成致命药物组合，其活性远远超过单个单一药物疗法。这种合理的药物组合有助于延缓晚期癌症的耐药性发展，并有望治愈早期癌症。我相信，学术研究人员可以通过专注于寻找现有药物的高效组合，而不是寻找更多的药物靶点，为患者带来更多的临床益处。随着时间的推移，这也将通过使用更多的仿制药来促进负担得起的医疗保健。
l 中国复旦大学中山医院：Jia Fan
6. 增强新抗原特异性免疫反应：免疫治疗，包括检查点抑制剂，有望用于癌症治疗，但只有少数患者有反应。对免疫疗法产生耐药性的机制是多方面和高度个性化的，如T细胞排斥、缺乏肿瘤免疫原性和破坏抗原呈递。此外，每个患者的人口统计学、心理生理学和表观遗传背景，以及之前的治疗，将产生独特的抗原和治疗前景。利用癌症细胞固有的非自我特性来增强癌症特异性免疫可能有助于克服耐药性。新抗原来源于但不限于诸如单核苷酸变异、插入、融合和剪接变体等癌症固有改变，是产生抗癌反应的最有希望的靶点。新抗原疫苗接种（如mRNA或肽输送）和工程化T细胞输注可以刺激和扩增新抗原特异性T细胞，最终导致识别和杀死新抗原呈递的癌症细胞。同样，可以通过与适当的免疫刺激或非免疫策略（例如，放射治疗、化疗或溶瘤病毒治疗）相结合，以诱导免疫原性细胞死亡和作为原位疫苗的新表位传播，从而提高总体反应。这些新抗原导向的免疫疗法旨在施加更特异的免疫选择压力，为不同的个体实现广泛和可持续的反应。新抗原定向治疗加免疫增敏方法的临床试验将是必要的，以确认其疗效并确定这些免疫干预的具体贡献。
l 美国亚利桑那大学：Juanita L. Merchant
7. 生物标志物、前体和生物样本：我认为癌症研究有三个主要问题。首先，生物标志物和药物靶点可能是同一分子或在同一途径内，但生物标志物对毒性和脱靶效应不同。因此，从理论上讲，生物标志物更有可能在新疗法之前被应用到临床实践中。也就是说，生物标志物的敏感性和特异性是至关重要的。尽管敏感性和特异性是非常需要的，但很少实现，但我要提醒大家，如果具有高度特异性，生物标志物的效用将引起更高的兴趣。第二，将生物标志物概念应用于前驱病变的识别和监测。在胃和食管癌症中，化生细胞是癌前细胞群，这表明器官的慢性损伤（通常是炎症）已经启动了转化。然而，由于不清楚实际的癌症何时会出现，患者担心这种预先诊断，而临床医生花费大量的时间和有限的资源来监测这些病变。像这些胃肠道癌症一样，还有其他癌症前期状态得到了确认，但没有广泛可用的生物标记物来评估何时筛查患者以及筛查频率。第三，从人类参与者那里收集种族和民族多样的生物样本对于发现、表征和实施有用的临床生物标志物至关重要。为此，需要做出更多努力，在流行病学、癌症生物学和临床试验等一系列学科中培训更多的研究人员。
l 美国旧金山加利福尼亚大学：Javid Moslehi
8. 心脏肿瘤学：医生和科学家的平台：在完成心脏病学研究后，我开始在达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）学习研究，在那里我意识到许多新的癌症治疗方法在治疗和生存期间都会导致心血管副作用。心脏肿瘤学是一个超越药物毒性的发展前沿。例如，具有不确定潜能的克隆性造血患者有患心血管疾病和癌症的风险。随着强有力的临床计划的实施，我们正在进入未知的领域。例如，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者可能患有暴发性心肌炎。为了开始理解这些联系，我们创建了临床前模型，这些模型显示了心脏免疫检查点以前未被重视的作用。阿巴西普的使用挽救了小鼠的表型，我们的早期临床数据表明心肌炎是一种有效的治疗策略。由于新的癌症治疗方法具有针对性，心血管后遗症可能为心脏生物学提供见解，使心脏肿瘤学成为心血管研究的新平台。我们的目标是培养该领域的下一代领导者，通过研究、临床护理和教育方面的创新，将背景和思想的多样性以及强大的智力带到改善患者生活的挑战中。
l 麻省理工学院和哈佛大学博德研究所以及美国达纳-法伯癌症研究所：William R. Sellers
9. 罕见癌症：罕见癌症只有在孤立的情况下才罕见。据估计，罕见癌症的负担占所有癌症诊断的20%-24%。我们在靶向罕见的常见癌症亚群（例如神经营养酪氨酸激酶受体融合）甚至已知癌基因中的特定突变亚群方面取得了巨大进展。然而，我们在开发治疗方法方面遇到了困难，在罕见癌症的治疗见解方面更是如此。为什么？首先，对患者、患者样本和患者结果数据的访问是跨地区和医疗中心的，导致孤立的病例报告，而不是对临床疾病和治疗反应的明确理解。以疾病为导向的癌症护理进一步加剧了这种情况，这可能会稀释罕见的癌症人群。其次，支离破碎的生态系统的性质导致很难对罕见癌症的新疗法进行及时而有力的临床测试，包括那些可能已经存在的其他癌症的疗法。最后，由于缺乏合适的癌症细胞系、类器官或原代异种移植模型，罕见癌症的临床前研究受到严重限制，这使得发现新靶点或验证治疗假设变得极为困难。不幸的是，用于罕见癌症研究的资金有限。然而，这里的投资可能会给患者带来显著的益处——许多罕见癌症的基因组相对简单，这意味着新的治疗方法可能会产生重大的长期影响。支持直接对患者队列登记的新举措，在地理分割和罕见癌症模型开发之间架起桥梁，加速临床前研究，是治愈这些疾病的第一步。
参考文献
[1] Loi S, Settleman J, Joyce JA, Pramesh CS, Bernards R, Fan J, Merchant JL, Moslehi J, Sellers WR. The next big questions in cancer research. Cell. 2023 Apr 13;186(8):1523-1527. doi: 10.1016/j.cell.2023.01.037.
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5. EMT标记物数据库：EMTome
8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0
9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target
13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM
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