结节性硬化症规范化诊治标准

前言

   结节性硬化症（ TSC）属于慢性罕见病，是一种累及多系统的常染色体显性遗传性疾病，长期以来缺乏根治方法。全球约有 100 万 TSC 患者，在中国估计目前有 14.25万~20.00 万例。 TSC 患者的癫痫、脑部肿瘤、肾血管肌脂瘤、皮肤病变和肺淋巴管肌瘤病（ LAM），均需要各科专家细心诊治。
   近年来，医生、患者与社会各界联手，被认为是可促进 TSC 诊断和治疗的新兴模式。在我国， TSC 诊治能在短短的几年内取得较大进步，医－患－社会联手是重要的催化剂。成立于 2009 年的中国结节性硬化症互助联盟，更为病友及家属建立了一个相互交流、沟通和学习的平台，以促进对 TSC 的认识与了解。
   关于 TSC 的规范诊治， 2012 年国际结节性硬化症共识会议回顾了 TSC 相关临床表现的发生率和特异性，更新了 1998 年制定的 TSC 诊断标准。特征性的临床表现仍是诊断 TSC 的主要依据，新共识在此基础上进行了细化和简化。另外， TSC 目前也可以通过基因检测确诊。

结节性硬化症初诊患者诊疗建议

1． 初诊患者诊疗建议（包括各年龄段）

·回顾患者最近三代亲属（同胞、父母、子女或祖父母）的病史。在生育咨询或TSC 诊断有疑问时应进行基因检测。
·通过磁共振成像（ MRI）检查脑部是否有室管膜下巨细胞星形细胞瘤（ SEGA）、室管膜下小节（ SEN）及结节。
·评估 TSC 相关的神经精神异常（ TAND ) ，包括相关行为、智力以及神经精神表现。 TAND 是一个用于描述常见于 TSC 患者的行为、智力和神经精神等相互关联特征的新术语。
·进行基线常规脑电图（EEG ）检查，如 EEG 异常，尤其当伴有 TAND 征象时，需要进行 24 小时视频脑电图以监测较轻微的癫痫发作。

·进行腹部 MRI 检查肾脏有无血管肌脂瘤或囊肿，检测肾小球滤过率（GFR ）评估肾功能，监测血压。
·进行皮肤及牙科检查，检查是否有常见于 TSC 患者的皮肤及牙齿异常。
·进行常规心电图（ECG ）检查是否有心律异常。
·进行超声心动图评估心脏功能，排查心脏横纹肌瘤（ 3 岁以下儿童尤其重要）。
·眼科检查患者有无视力障碍及视网膜病变。

2． 针对初诊婴幼儿的附加指南（ 3 岁以下）

·医生应指导 3 岁以下患儿的父母及其他监护人识别婴儿痉挛，以及怀疑患儿出现婴儿痉挛时必要的应对措施。

3． 针对初诊成年人的附加指南（ 18 岁及以上）

·对 18 岁及以上女性疑似 TSC 患者应进行基础肺功能检查以及高分辨率 CT 成像（ HRCT），筛查肺淋巴管肌瘤病；对 18 岁以下的女性及成年男性，只有在临床症状（如出现无法解释的慢性咳嗽、胸痛或呼吸困难等）高度怀疑肺淋巴管肌瘤病时才予以评估。

结节性硬化症诊疗建议

1． 患者诊疗建议（包括各年龄段）

·对即将进入育龄期的 TSC 患者进行基因检测（如尚未检测过）并提供生育咨询。
·对已知或怀疑有癫痫发作的患者行 EEG 检查，检查的持续时间和频率应由临床需要决定，而不受限于年龄和间隔。
·除婴儿痉挛症外，治疗 TSC 所致癫痫与治疗其他癫痫的方法相似。对于常规抗癫痫药物耐药的 TSC 患者，生酮饮食/低血糖生成指数治疗（ LGIT）、迷走神经刺激以及癫痫手术可能有益。
·每次门诊均进行 TAND 筛查。任何可疑的发现均需更细致评估及治疗。另外，在每个发育的关键阶段均应进行正规的行为、智力、神经精神评估，包括 0~3 岁、3~6 岁、 6~9 岁、 12~16 岁以及 18~25 岁。对 TAND 症状应采用药物治疗联合非药物干预，个体化的治疗方案。

·对于无症状患者， 25 岁前需每 1~3 年做 1 次脑部 MRI 检查，以监测是否有新发或进展的 SEGA 。如 SEGA 的体积较大或持续生长， MRI 检查的频率应提高。在儿童时期已发现 SEGA 的成年人， 25 岁后仍需定期接受 MRI 检查。当 SEGA 产生脑积水的症状时，外科手术切除 SEGA 是优选方案；持续增大而无症状的 SEGA 可用手术或雷帕霉素靶蛋白（ mTOR）抑制剂治疗。
·每 1~3 年进行腹部 MRI 检查，监测 TSC 肾脏及肾外脏器的病情进展。
·至少每年查 1 次血压及肾小球滤过率。
·血管肌脂瘤急性出血时可用血管栓塞及糖皮质激素治疗。直径大于 3 cm 而无急性出血的血管肌脂瘤应使用 mTOR 抑制剂作为一线治疗方案，防止其持续增长、出血；栓塞及糖皮质激素或保留肾脏的肿瘤切除术是可行的二线方案。
·每年行皮肤检查，监测新发或恶化的 TSC 相关病变。严重或复杂的病变可用手术、激光或局部 mTOR 抑制剂治疗。
·由对 TSC 诊断及治疗有经验的牙医进行牙科检查，每年 2 次。
·有视网膜病变或新近出现眼部不适主诉的患者，需每年进行全面眼科、视力检查。服用氨己烯酸的患者应定期行眼科检查。
·有心脏横纹肌瘤的患者每 1~3 年进行超声心动检查，直至心脏横纹肌瘤退化或不再进展。
·每 3~5 年进行心电图检查有无心律失常。

2． 针对幼儿及儿童患者的指南（ 3 岁以下）

·氨己烯酸为治疗婴儿痉挛的一线药物，如疗效不佳，肾上腺皮质激素（ ACTH）可作为二线治疗方案。

3． 针对成年患者的指南（ 18 岁及以上）

·每次门诊都应进行肺淋巴管肌瘤病临床症状的筛查，如劳力性呼吸困难和气短。
·对于无症状但有肺淋巴管肌瘤病危险因素的患者（全部 18 岁及以上的女性及任何年龄、有临床高度疑似症状的男性及女性），每 5~10 年行 HRCT 检查。已诊断肺淋巴管肌瘤病的患者应更频繁地进行 HRCT 检查（每 2~3 年），以监测疾病进展。
·对已被诊断的肺淋巴管肌瘤病患者或尚未诊断但有危险因素、并出现新发呼吸困难或临床怀疑的患者，每年进行肺功能检查。