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腺苷A2A受体研究工具箱再添利器

已有 2274 次阅读 2022-8-24 09:23 |系统分类:论文交流

       近日,我们实验室利用基因编辑技术构建的腺苷A2A受体标签小鼠(A2AR-tag)的研究成果,发表在Frontiers in NeuroanatomyJCR解剖学与组织学1区)。全文链接: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnana.2022.978641/full


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        腺苷A2A受体是G蛋白偶联受体的一种,在神经系统、心血管系统、炎症、肿瘤等多种生理病理过程中发挥重要作用。在中枢神经系统中,腺苷A2A受体参与运动、睡眠、认知等重要功能的调控;在肿瘤微环境中,异常增高的腺苷通过作用于腺苷A2A受体可抑制免疫细胞的功能。因此,该受体已成为重要的药物靶点[1]。早在2008年,美国食品药品监督局(FDA)批准腺苷A2A受体激动剂瑞加德松 (Regadenoson)用于心肌再灌注成像。2019年,A2A受体拮抗剂伊曲茶碱(Istradefylline)获批用于帕金森病的治疗。目前,多款靶向该受体的用于肿瘤治疗的小分子化合物处于临床试验中。

        陈江帆教授20余年来一直致力于腺苷A2A受体生理和病理功能研究、药物研发和新工具开发。1999年构建的腺苷A2A受体敲除小鼠已被国际上30多个实验室使用[2] ,推动了该受体的功能认识。近来,结合光遗传学技术开发了opto-A2AR方法,利用光可实时调控A2A受体[3],已用于认知功能的研究。系列研究成果发表在Nature Medicine Nature Review Drug DiscoveryMolecular PsychiatryJ. Clinical InvestigationExperimental Medicine等国际专业期刊上。 

        目前用于腺苷A2A受体免疫染色或免疫分离的抗体特异性较差,因而无法准确研究该受体在体内的详细分布情况以及可能的相互作用蛋白。新构建的腺苷A2A受体标签小鼠有助于解决上述缺陷与不足。我们通过在A2A受体基因的C端添加标签蛋白序列构建A2AR-tag小鼠品系(图1)。在该小鼠中,A2A受体在纹状体区域高丰度表达,在多个脑区可检测到该受体的低丰度表达。在上述区域均可见清晰的神经元形态(图2),这克服了以往抗体的不足。在A2A受体敲除小鼠、A2A受体Cre小鼠和optoA2A等工具之外,腺苷A2A受体标签小鼠将为该受体的研究再添利器。

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1:腺苷A2A受体标签小鼠构建示意图

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2:(AHA阳性信号在腺苷A2A受体标签小鼠前脑的分布。(B)免疫荧光共标记实验显示HANeuN(神经元标记物)共存。(C)培养神经元中HA阳性信号的分布情况。

 

主要参考文献

[1] J. F. Chen, H. K. Eltzschig, B. B. Fredholm, Adenosine receptors as drug targets--what are the challenges? Nat Rev Drug Discov, 2013. 12(4): 265-86.

[2]  J. F. Chen, Z. Huang, J. Ma, et al., A(2A) adenosine receptor deficiency attenuates brain injury induced by transient focal ischemia in mice. J Neurosci, 1999. 19(21): 9192-200.

[3]  P. Li, D. Rial, P. M. Canas, et al., Optogenetic activation of intracellular adenosine A2A receptor signaling in the hippocampus is sufficient to trigger CREB phosphorylation and impair memory. Mol Psychiatry, 2015. 20(11): 1339-49.




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