ONC201：抗血癌新药

诸平

    据2016年2月16日美国德克萨斯大学（University of Texas）M. D.安德森癌症研究中心（M. D. Anderson Cancer Center）提供的信息，该中心最近的一项临床研究结果显示，ONC201有望成为在不同肿瘤类型中触发细胞死亡的一种药物,对某些血癌有潜在的临床治疗效果，其中包括壁炉细胞淋巴瘤（MCL）和急性髓系白血病(AML)。德克萨斯大学M.D.安德森癌症研究中心的白血病研究教授、迈克尔·安德里夫（Michael Andreeff）博士领导的研究小组，在早期的临床试验中发现，即使一种至关重要的被称为p53的蛋白质发生突变或完全删除时, ONC201也会引起癌细胞死亡。这种功能障碍在超过一半的恶性肿瘤患者身上发生，而且可以促进癌症的恶性特征以及抗常规化疗,因此迫切需要提出新的治疗方案加以解决。德克萨斯大学的相关研究结果于2016年2月16日在《科学信号》（Science Signaling）杂志网络版发表。

ONC201（或者TIC10）是一种高效的抗癌分子，通过激发肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的基因表达(tumornecrosis factor related apoptosis inducing ligand TRAIL，TRAIL其受体结合后可特异性地诱导多种肿瘤细胞、转化细胞或病毒感染细胞凋亡，而对正常细胞几乎无毒性)。美国滨州州立大学（PennState University）和滨州赫尔歇医疗中心（Penn State Hershey Medical Center）的研究人员，通过筛选NCI的免费分子库得到（Sci. Transl. Med. 2013, DOI: 10.1126/scitranslmed.3004828）。通过质谱表征和分子数据库的信息，认定其分子结构为图1结构，并转让给Oncoceutics公司。该分子发现对多种固体癌有效，已开展临床1、2期实验。

图1 ONC201化学结构式

Allen et al. Molecular Cancer  (2015) 14: 99. DOI: 10.1186/s12943-015-0346-9

        ONC201作为一种首创新药是由Oncoceutics公司（Oncoceutics Inc.）和M.D.安德森癌症研究中心于2015年1月通过联盟而进行临床开发研究的。此前, 迈克尔·安德里夫博士和其他人对于ONC201已经进行了大量的临床前研究。临床前期试验显示，ONC201在不对正常细胞造成损害的同时杀灭癌细胞，表现出了很好的研究前景。这也是ONC201投入血液肿瘤的临床试验的前提和基础。而M.D.安德森癌症研究中心和Oncoceutics公司非传统型的商业合作旨在快速将ONC201的研究转化成临床应用，提高对科学研究的临床开放能力。

“我们此次与Oncoceutics公司的合作基于大量的ONC201临床前期试验，我们希望这些药物能迅速投入临床使用。”分子血液学治疗部主任和基因部主席迈克尔教授说，“由于多种肿瘤对ONC201产生反应，毒副作用小，对于积极治疗无法耐受以而且多种治疗方案没有反应的患者无疑是一种很好的选择。”

“作为M.D.安德森癌症研究中心的成员，我们致力于不断创新，不断将最新研究成果转化为临床应用。”白血病部研究主席哈古普医生说，“我们的目标是在此次合作中挖掘药物价值，加速药物投入临床使用。我们相信ONC201是一个非常有前景的抗癌症药物。最终，给癌症患者提供更好更多的选择。”Oncoceutics公司总经理沃尔夫冈也认为：“与M.D.安德森癌症研究中心的合作，对于ONC201的开发和对我们来说都是非常大的优势，这是一个非常令人激动的项目！”

迈克尔·安德里夫博士说：“血液恶性肿瘤中p53异常带来的临床挑战,就是需要治疗策略不同于常规标准化疗。我们发现ONC201在细胞系和淋巴瘤以及急性白血病患者样本中，不受p53的约束而引起细胞死亡和细胞周期阻滞。”患者样本包括了那些已证明，将基因异常与预后不良或细胞对淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者常用药物依鲁替尼（ibrutinib）和硼替佐米（bortezomib）产生抗性联系在一起。此外,小鼠动物实验研究显示,ONC201在急性髓细胞性白血病（AML）和白血病干细胞（leukemia stemcells）中会引起细胞死亡，而似乎正常的骨髓细胞（bone marrow cells）并未受到伤害。ONC201通过压力信号增加了应激蛋白ATF4(活性转录因子4)的转录，而压力信号类似于那些由细胞反应引起的信号，而细胞反应包括如UPR(unfolded protein response，展开蛋白质反应)和ISR(integrated stress response，综合应激反应)。为了细胞的继续存活，每个细胞蛋白质必须正确折叠。UPR就是对付展开蛋白质的主要反应,延长或过量的无条件反应（UCR）可能最终导致细胞死亡。使用类似的机制,营养不足和病毒感染可引起ISR。在这些反应和通过ONC201治疗中通常会引起ATF4上调。ATF4有能力打开和关闭特定的遗传指令。迈克尔·安德里夫博士说，“以ONC201治疗造血细胞促进癌细胞死亡，不过与UPR和ISR不同。以ONC201治疗促进使ATF4的增加并非由标准的分子信号所调控的,表明这是一种新的强调癌症细胞死亡的机制，与p53的状态没有关系。有明确的证据表明,ONC201具有治疗血液恶性肿瘤的临床潜能。白血病和淋巴瘤患者的临床试验最近已经在M.D.安德森癌症研究中心启动。”具体治疗效果拭目以待。ATF4是一种应激应答基因，其表达被一些应激因子所上调。这些应激因子包括氧剥夺（缺氧或无氧）、高半胱氨酸及溶血磷脂胆碱、氨基酸剥夺、内质网应激（ER Stress）、氧化应激以及Heregulin(内皮生长因子3、4的一种配体)等。ATF4蛋白的半衰期非常短，只有30~60 min。ATF4的稳定性使其发挥作用的另一重要方面，多种信号是否也影响ATF4蛋白的稳定性尚不十分清楚。但是ATF4对于肿瘤的发生、浸润及转移具有一定的作用。如在人类肝癌细胞系HepG2中，内质网应激诱导的ATF4在未折叠蛋白反应（UPR）中发挥重要作用。在肿瘤中，ATF4含量比在正常组织在要高出一个水平，其表达可被肿瘤微循环信号（如缺氧/无氧、氧化应激和内质网应激等）上调。关于ATF4的更多信息请注意浏览：

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