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放射治疗介导的肿瘤靶细胞的免疫耐受

已有 1488 次阅读 2022-4-22 15:55 |个人分类:肿瘤治疗|系统分类:观点评述

放射治疗现代癌症治疗的经典和最常见的治疗方法之一。为提高放疗对癌症的治疗作用,放疗联合免疫治疗一直是临床医生寄予高度希望的治疗模式和发展方向。为探索和开拓放疗免疫治疗(Radioimmunotherapy, RIT)在临床上的有效应用,了解和认识疗能癌细胞和免疫细胞之间的互动产生怎样的影响至关重要而以往在这方面的研究和数据并不多见。

最近的英国一项研究发现,癌细胞被放射线线照射后,能被诱导对自然杀伤(NK)细胞的细胞毒作用产生著的耐受性,也就是被照射的癌细胞对NK细胞杀伤作用产生了抵抗而对于抗体依赖性细胞毒作用(antibody- dependent cellular cytotoxicityADCC),被照射的癌细胞也出现了类似的耐受现象。

这种免疫耐受现象可见于多种类型的细胞。癌细胞体外经放射线照射后72小时可以出现对免疫细胞的耐受并持续2周。当然,也发现免疫耐受也可以通过单纯的药理学诱导细胞周期停滞的途径来实现研究显示经过照射的癌细胞对于与NK细胞接合、NK细胞突触组装和激活过程中的多个步骤并未构成影响而是免疫细胞穿孔素诱导的钙流perforin-induced calcium flux裂解靶细胞的能力产生了显著的阻滞也没有影响与免疫细胞表面成孔蛋白pore-forming proteins),也称为“穿孔素”的结合或细胞膜修复能力。相反,照射引发了功能性穿孔形成过程的缺陷这与与磷脂酰丝氨酸抑制穿孔素作用十分相似总之,放疗诱发癌细胞产生的免疫耐受,使得免疫细胞经渗透裂解途径致使癌细胞坏死性死亡通过摄入颗粒酶B (granzyme B)途径导致癌细胞凋亡性死亡的效应都出现了减弱。通俗而言,就是淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的主要武器:穿孔素/颗粒酶系统对免疫耐受癌细胞失去了杀伤作用。

小鼠体内试验也显示,放疗导致了NK细胞细胞清除率明显降低此外,放射线引起对穿孔素的拮抗作用也限制了CAR-T细胞对癌细胞的细胞毒杀伤作用。这些试验数据进一步证实了体外实验显示的放疗诱导肿瘤细胞对淋巴细胞细胞毒性产生的抵抗力这些发现对放射治疗+免疫治疗设计方案优化组合提供有意义的参考价值

现今,免疫疗法开始越来越多地与放疗相结合因此建立最佳联合治疗方案很重要。尽管通常认为,由少数高剂量组成的分割放射治疗方案可能有利于提高肿瘤细胞免疫原性和提高联合免疫疗法的临床疗效然而此项研究显示的免疫耐受,表明放射治疗无论对靶细胞来说,还是对效应细胞而言,也存在着各种各样尚未清楚的反向作用,限制放疗-免疫联合应用的临床疗效

这项研究发现癌细胞对免疫细胞的敏感性减低,发生在辐射的72小时之后,研究人员认为这种免疫耐受是暂时性的,可以维持2而后对免疫细胞的敏感性可能恢复。因此,研究者建议可以通过选择恰当的时间窗口,调整和安排放疗和免疫治疗使用的前后顺序,可能充分发挥放疗和免疫治疗各自的最大潜力,以期达到疗效相加的最佳效果。

评估放射治疗介导肿瘤靶细胞免疫耐受的临床意义可能还为时过早。主要是临床肿瘤放疗更为复杂,体外实验和简单的动物实验的结果不一定能准确代表临床的实际情况。大剂量放疗可导致多数癌细胞坏死性死亡或趋向凋亡,辐射也可以致使部分癌细胞处于停止分裂的老化状态(senescence)。目前技术还没能对放疗后产生的免疫耐受癌细胞进行精准量化分析和定性,不知道这些细胞与肿瘤干细胞是否相关,也不能区分放疗诱导的免疫耐受癌细胞与放疗诱导的老化癌细胞有什么不同,后者对癌症预后也具有深刻的影响。不过这项研究至少提供了需要进一步探讨的新信息和线索。因此,通过深入的试验和临床研究获得更准确的证据是非常必要的。

许多关于抗肿瘤免疫和免疫疗法的研究都集中在免疫细胞对癌细胞的应上。这项研究提示癌细胞对淋巴细胞细胞毒性的易感性是一个癌症治疗过程中需要考虑的关键方面这可能导致癌症发射治疗策略出现多样性的形式改变推动新治疗组合的发展,最终达到进一步提高癌症临床治疗疗效

 

Radiotherapy transiently reduces the sensitivity of cancer cells to lymphocyte cytotoxicity. PNAS 2022 Vol. 119 No. 3

Radiotherapy-Induced Senescence and its Effects on Responses to Treatment. Clinical Oncology 2019, Vol 31, 5, 283 




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