随着近年肿瘤靶向疗法和免疫疗法的发展，肿瘤的治疗已进入一个全新的时代，尤其在黑色素癌，肺癌等癌症中，靶向治疗和免疫治疗已大幅度增加了肿瘤病人的五年生存率。然而，临床治疗仍然面对肿瘤细胞对抗癌疗法的耐药问题。肿瘤细胞进化基因突变是促成耐药的主要因素。

然而，近年来研究人员发现，部分肿瘤细胞能够通过变成短暂的“persistence”的状态，从而逃脱药物毒性的伤害，这些残留分子我们称之为肿瘤抗药细胞（Persistent cancer cell）。与之前的耐药细胞的基因突变筛选不同的是，肿瘤抗药细胞并不具有新的二次突变基因。然而，在抗癌药物的作用下，这部分细胞能进一步进化演变成耐药细胞，最终引起病人肿瘤的复发 （图1）。

图1. 理想的情况下抗癌药物如果能完全清除肿瘤细胞，肿瘤便可治愈；然而现实情况下，一部分残留的抗药细胞能在体内维持很长时间，并最终导致肿瘤复发。

2010年由哈佛大学Jeff Settleman博士领导的团队在非小细胞肺癌模型里第一次发现肿瘤抗药细胞，并提出该类细胞在肿瘤进化耐药方面的重要作用。在此之后，不同的实验室在不同的肿瘤模型上进一步揭示了该类细胞的作用；Cell前沿的作者首次总结提出了肿瘤抗药细胞的Hallmarks：1）慢性细胞生长率；2）细胞代谢功能高度可塑性；3）细胞表型可逆变化；4）高度重塑肿瘤微环境的能力（图2）。基于这四个主要的Hallmarks，作者详细讨论了生物分子机制方面的重大发现：

图2. 肿瘤抗药细胞的特征

1） 慢性细胞增长率：肿瘤细胞在药物的作用下，可通过调节表观遗传的甲基化／去甲基化酶（包括KDM家族蛋白和TET家族蛋白），在较短时间内重塑抗药细胞的基因表达谱，从而诱导细胞进入慢增殖的细胞状态。而在该细胞状态下，抗药细胞进一步通过上调出错率高的DNA转录酶表达，促进抗药细胞向耐药细胞进化的能力。

2） 细胞代谢功能高度可塑性：抗药细胞具有较低的无氧糖酵解（Warburg effect）功能，其转而依赖于其他的营养来源（比如脂肪酸），通过上调线粒体的三羧酸循环和线粒体呼吸来产生细胞所需的基础能源；并且通过下调整体蛋白的翻译来控制细胞的能源消耗，以便在抗癌药物作用下生存。

3） 细胞表型可逆变化：不同类型的肿瘤抗药细胞，根据其细胞发育来源，可在药物作用下改变其细胞表型，以达到抗药生存的效果。比如黑色素癌抗药细胞可转变为神经脊干细胞；而非小细胞肺癌抗药细胞具有转变为小细胞肺癌或神经内分泌细胞的能力。

4） 高度重塑肿瘤微环境的能力：肿瘤抗药细胞能通过和肿瘤微环境内其他细（包括纤维细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞及毒性T细胞等）相互作用，一方面促进其抗药性，另一方面抑制肿瘤微环境的免疫原性而进一步增强抗药细胞逃脱免疫系统的监视。

相关论文信息： 

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.027