北京时间2024年1月12日，深圳理工大学（筹）赵佳伟团队在Cell上发表最新成果“Inherited blood cancer predisposition through altered transcription elongation”。

该研究首次发现CTR9 (Cln Three Requiring 9)功能缺失是骨髓增生性肿瘤发生的关键因素，并解析其中关键分子机制——CTR9突变导致PAF1c (PAF1c, polymerase-associated factor-1 complex)释放出游离的PAF1-CDC73蛋白聚体，导致MLLT3趁虚而入捕获该分子二聚体形成转录超级延伸复合体(SEC，super-elongation complex)；SEC进而促进造血干细胞自我更新相关基因表达引发造血干细胞失控的无序增值，进而可能引发骨髓增生性肿瘤的发生。

该研究在大数据队列研究的基础上，独辟蹊径地采用稀有突变相关研究(RAVS，Rare variant association studies)鉴定出CTR9可遗传突变是潜在的骨髓增生性肿瘤发生的关键基因。采用生物信息学研究和实验研究(CRISPR、流式细胞等技术)相结合的方法解析出CTR9功能丧失作为诱发骨髓增生性肿瘤的潜在机制。该研究首次发现CTR9功能缺失导致人类骨髓增生性肿瘤发生的可能机制。为人类骨髓增生性肿瘤发病机制研究做出了突出贡献，并为血液肿瘤治疗提供了新的思路。

髓系恶性肿瘤是一类由可遗传突变导致造血干细胞(HSC, hematopoietic stem cell)异常增殖导致的血液肿瘤，其疾病类型包括骨髓增殖性肿瘤(MPN)、骨髓发育异常综合症(MDS)和急性髓系白血病(AMLs)。尽管大量研究已经揭示了诸多信号通路、转录调控、DNA损伤修复和mRNA可变剪接等因素参与了髓系恶性肿瘤发生，但是仍然有部分伴随髓系恶性肿瘤的发生出现的可遗传突变没有被鉴定为肿瘤发生的关键基因，例如CTR9。CTR9是RNA聚合酶相关因子聚合体1 (PAF1c)的支架蛋白，除CTR9之外，PAF1c还包含四个核心蛋白，分别是PAF1, RTF1, LEO1和 CDC73。PAF1c的主要功能是维持细胞内RNA（主要是mRNA）转录起始后，RNA聚合酶在启动子近端区域延伸暂停，促进RNA的转录延伸以及调节增强子的活性。因此CTR9功能丧失会导致细胞内基因转录调控出现紊乱。大量研究已经证明了CTR9在维持细胞正常功能中扮演着重要的角色，

图1. RAVS分析UK Biobank数据发现CTR9作为骨髓增值性显著相关突变基因已有研究未曾被关注过

通过对UK Biobank中的793个髓系恶性肿瘤样本(Nmyeloid= 793 (NMPN= 578, NAML= 175, NMDS= 135))，166160个健康样本进行稀有变异分析后发现突变基因CTR9、CHEK2、AOX1、MCCC1和HBB等疾病发生显著相关基因（图1）。其中CTR9尤其特殊，尽管已有研究认为其在肾母细胞瘤和肝细胞癌中扮演抑制因子的角色，但是在髓系恶性肿瘤中，CTR9突变从未被作为致癌因子考虑过，并且其突变仅和骨髓增值性肿瘤有显著相关性。因此赵佳伟教授团队认为CTR9突变可能是骨髓增殖性肿瘤的潜在致病因素。

图2. CTR9功能缺失导致HSC自我更新的分子机制

为阐明CTR9杂合突变的HSC中哪些基因表达出现了异常，团队对CTR9杂合突变的HSC细胞进行了单细胞测序，分析发现：受MLLT3转录调控的基因是CTR9杂合突变的HSC细胞中主要表达上调的基因，而MLLT3是HSC细胞增殖调控的关键蛋白，受MLLT3蛋白调控的HSC细胞增殖相关基因包括HOXA基因家族、MECMO、GFI1/1B、LMO2等基因。并且进一步免疫共沉淀实验证明MLLT3能够结合从PAF1c上脱落的PAF1-CDC73蛋白聚体并共同加入新的SEC。而如果在CTR9杂合突变的HSC细胞中抑制SEC复合体中的关键蛋白CDK9，则CTR9突变诱发的HSC细胞增殖则会出现显著性下降，所以新SEC的形成是HSC细胞增殖失控的关键因素。

至此，CTR9杂合突变导致HSC细胞失控增殖的分子机制已非常明晰：由于CTR9杂合突变的HSC细胞中PAF1c解聚，释放出游离的 (PAF1-CDC73)蛋白聚合体，并且其被MLLT3捕获，组成新的转录超级延伸复合体(SEC)，随后新的SEC调控了HSC自我更新相关基因的高表达，最终导致HSC细胞出现失控的无序增殖（图2）。

总而言之，赵佳伟教授团队通过RAVS首次关注到过往研究认为在细胞内发挥抑癌作用的CTR9基因，在骨髓增殖性肿瘤中扮演着促癌作用并解析出其中的分子机制。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.016

赵佳伟博士现任深圳理工大学（筹）科研序列正教授，中国科学院深圳先进技术研究院研究员。毕业于德克萨斯大学西南医学中心，后前往波士顿儿童医院以及麻省理工学院布罗德研究所进行博士后研究。赵佳伟教授致力于造血干细胞的稳态以及正常和恶性造血发生研究。

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