北京时间2024年3月5日晚，复旦大学附属中山医院樊嘉/高强团队，与中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明团队、复旦大学生物医学研究院杨力团队合作，在Cell上发表了题为“Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency”的研究论文，生成了覆盖17个癌种的中性粒细胞图谱（http://pancancer.cn/neu），探索了利用中性粒细胞抗原提呈来增敏免疫治疗。

樊嘉院士、高强教授、张晓明研究员、杨力研究员为本文通讯作者。吴英成、马家强、杨旭鹏、南芳、张天成为共同第一作者。

中性粒细胞是天然免疫的核心组成部分之一 [1]，广泛参与免疫循环、免疫编辑、免疫逃逸等重要过程 [2]。同时，中性粒细胞也是人类白细胞中最为普遍的类型（占比40%-70%），在免疫调控中起着不可或缺的作用 [2]。然而，由于中性粒细胞具有较短的半衰期（6-8小时）和较高的脆弱性 [3]，导致对中性粒细胞进行系统性研究较为困难，曾被认为可能是肿瘤免疫调控中的“配角”，他们的功能直到近年来才受到领域的逐渐关注 [4-8]：中性粒细胞其实是精密分工的团队，在肿瘤免疫微环境中发挥着的关键作用。近年来在泛癌尺度的肿瘤微环境研究如火如荼 [9-11]，这一策略为系统研究中性粒细胞的功能和表型带来了新的机会。

研究设计示意图

研究者通过整合来自225例患者样本的中性粒细胞单细胞转录组数据（79.29%自测数据和20.71%公共数据），发现中性粒细胞可分为10种不同的亚群，如HLA-DR+CD74+（抗原提呈型）、VEGFA+SPP1+（促血管新生型）、CXCL8+IL1B+（炎症型），分别对应着不同的免疫表型、趋化因子特征和成熟状态。其中，HLA-DR+CD74+中性粒细胞和更好的预后显著相关，而VEGFA+SPP1+中性粒细胞和更差预后相关。研究者通过综合利用4种单细胞轨迹算法、多重免疫荧光、流式细胞术等技术，表征了中性粒细胞的不同成熟状态，发现HLA-DR+CD74+中性粒细胞可能是终末分化的成熟状态细胞亚型之一。因此，研究者进一步聚焦HLA-DR+CD74+中性粒细胞功能和调控机制，通过单细胞代谢通路scMetabolism（https://github.com/wu-yc/scMetabolism）分析、代谢物体外筛选等，发现亮氨酸和中性粒细胞MHC-II类抗原提呈功能的潜在联系。

为了进一步研究这一群细胞的抗原提呈功能，作者发现HLA-DR+CD74+中性粒细胞可提呈肿瘤新抗原至T细胞，重塑T细胞免疫组库并增强抗原特异反应。在此基础上，作者探索了抗原提呈中性粒细胞的抗肿瘤治疗价值。研究者发现多种类型的小鼠肿瘤中也存在抗原提呈相关的中性粒细胞亚群。在小鼠模型中，高亮氨酸饮食或抗原提呈相关中性粒细胞过继治疗可增强抗PD-1免疫疗法的疗效。此外，基于肿瘤患者的免疫治疗测序数据分析发现，抗原提呈中性粒细胞和免疫治疗响应程度显著正相关。

综上，这项工作生成了多癌种的中性粒细胞转录组图谱（http://pancancer.cn/neu），深入分析了中性粒细胞癌种特异及共享的转录模式、细胞状态、临床相关性等，聚焦HLA-DR+CD74+中性粒细胞的抗原提呈功能，并探索了利用中性粒细胞抗原提呈来增敏免疫治疗的可能。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.005

参考文献

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3. Summers, C, et al. (2010). Trends Immunol 31, 318-324.

4. Ng, M.S.F., et al. (2024). Science 383, eadf6493.

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7. Hirschhorn, D., et al. (2023). Cell 186, 1432-1447 e1417.

8. Kalafati, L., Kourtzelis, I., et al. (2020). Cell 183, 771-785 e712.

9. Cheng, S., et al. (2021). Cell 184, 792-809 e723.

10. Zheng, L., et al. (2021). Science 374, abe6474.

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