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病毒是经历了高度进化、净化、精化的物种

已有 7367 次阅读 2009-7-31 16:11 |个人分类:未分类|系统分类:科研笔记|关键词:学者| 病毒, 进化规律, 优秀基因组

病毒是经历了高度进化、净化、精化的物种     

从单细胞生物到人类,病毒可以感染地球上的所有的物种,是生命世界中一类最广泛的基础物种,参与了整个生命史的发展,其存在的普遍性表明病毒与整个生命世界是相容的。物种的差异本质在于基因的区别,从病毒基因组分析表明病毒是经历了高度进化、净化、精化的物种。病毒因其独特的发生与进化机制,逐步形成了最合理、精致与高效的基因组,是自然界最适宜生存的优秀物种。根据病毒的进化发展规律,人类与自然界所有的物种一样,容忍病毒的存在,永远面对病毒的挑战。

1 病毒进化的基础:与所有物种相比病毒有相当高的复制速度,以半衰期代表其更新速度,人类肝细胞的半衰期是200天,而寄生于肝细胞内的HBV病毒半衰期是4小时,复制更新速度是肝细胞的1200倍。HCV病毒的半衰期不到3小时,HIV病毒不足30分钟。病毒没有核酸的自我校正酶系统,复制的忠实性差,极易受细胞内分子环境的影响而发生改变。复制快又不稳定,因此造成病毒子代核酸序列(除外生存必需的保守片段)的不均一性。以HBV为例,每次复制中每个位点的突变率至少为10-6,因此每个病毒体发生一个碱基改变的概率是0.0032/病毒体,如一位慢性HBV感染者每毫升血清中有10-9病毒体,3升血清总量加上高出血清总量10倍的细胞内病毒体,总数为10-13病毒体,每一个复制周期将产生3.2x10-10单一核苷酸突变的病毒体,已经覆盖了单一核苷酸突变的全部可能,双突变体以及多突变体概率依次递减,随复制次数累计,因此病毒实质上是以核酸序列不均一的群体形式存在的。RNA因稳定性不及DNARNA病毒突变频率更高一些。因此尽管在感染时可能是一个病毒或一个克隆的病毒入侵,经过一段时间的复制增殖后,病毒很快即以核酸序列不均一的形式存在了,这就是病毒准种(quasispecies)的概念,病毒以准种存在的方式是病毒进化(演化)最重要的内在物质基础。

虽然病毒以不均一的准种形式存在,但由一个数量占主要的优势株和其它数量不等的差异株组成一个准种谱,病毒的整体表现由优势株所决定。核酸的差异可能造成病毒基因性能程度上的差异,凡出现使基因性能好一些的病毒株更具有发展优势,因此随着传代病毒的准种谱是动态的,病毒基因也在动态中得到快速优化。当环境变化时(如宿主生存状态、药物、免疫等因素)准种谱也会发生漂移,原有的优势株为别的更适宜生存的病毒株所取代,成为表象上的病毒变异。病毒变异可分为不同的类型,除了影响病毒生存的突变体将不复存在之外,还有部分无效突变体,而对病毒研究有重要意义是导致病毒复制速率变化的突变体、抗原突变体(与宿主免疫系统发生新的冲突)、毒力突变体(病毒蛋白与宿主生存功能发生冲突)、受体配体突变体(宿主范围变更)以及其它个别的如温度敏感突变体、抗药性突变体等等。

2 病毒进化的原则:由于病毒必需在细胞内寄生的生存方式,病毒的进化(演化)是有其独特的规律。

2-1.在基因组组成和结构形式上与细胞生命相反,向小而精方向发展。因病毒在宿主细胞内生长,胞内环境稳定,酶生化系统非常完备,病毒自身不需要独立的酶生化系统和防卫保护体系,但病毒受到胞有限空间的限制,其进化不是沿着结构越来越复杂、功能越来越完善、基因组或形态越来越大的一般物种的方向发展,而是向着生存与宿主越来越相容、借助宿主的工具(酶与生物养料)越来越便捷的方向发展;凡是对病毒基因组内对生活周期无作用的核酸片段,以及可以借助于细胞基因的,可以通过“复制误差”的方式逐步“丢失”,越小一些的基因组更利于病毒复制,结构熵值也高,这样的病毒株能得到更快发展而成为优势株,经过长期的“丢失”性进化与细胞相比病毒的基因组是极其精炼的。如乙型肝炎病毒仅四个功能基因和3.2Kb核酸长度,在我们看来复制调节非常复杂的爱滋病病毒(HIV-1)也仅九个功能基因和9.3Kb大小。

病毒基因一般只需要独立复制调节的基因、以及主使包装分泌与入侵宿主功能的基因即可基本保持生活周期。在核酸利用上病毒不但不保留废而不用的核酸序列,甚至可重叠“使用” 核酸序列,如HBVP基因覆盖了全部S基因与 C基因。这种高效地利用核酸序列的功能使得病毒颗粒尽可能地微型化,更利于细胞内生存;病毒基因的高效与组成的精简,以及在准种中逐步优选出的最佳复制调空基因使病毒复制率达到最适宜的程度。表明病毒自细胞衍生而来,已经是一类经历了高度进化的物种,病毒与细胞在基因数量上的巨大差距从一个侧面反映了病毒的进化程度。我们难以将具有这样优秀基因组结构的病毒看作原始的生命结构或生命物种了。

而细胞生命却没有清除“多余”核酸的功能,因此基因组内含有大量 “静止” 的、非功能性的核酸序列,人类细胞虽然仅有1%的核酸片段在生命中显示功能,但每一次细胞分裂30亿对碱基照数复制不误,保留了大量进化过程已舍弃基因的痕迹,因此细胞的一些核酸序列有“基因化石”之称。人类在了解了自身基因组全序列之后,正在花费更大的精力与财力如沙中淘金般地去寻找其中的功能基因组。

2-2跨物种传播,扩大寄生物种。病毒通过与宿主细胞表面的受体结合入侵细胞,这种结合类似钥匙和锁的关系。通过病毒复制中发生以外膜蛋白发生改变的突变体寻找新的宿主,一旦出现了能与别种细胞受体结合的病毒株,就可入侵新的宿主而演化出新的亚类。以乳头瘤病毒为例,此类病毒有宿主范围广、组织特异性强的特点,我们可以从人、牛、兔、狗、马、羊、鼠、猪、猩猩等多种物种中和不同的组织上皮细胞发现乳头瘤病毒,虽然这些病毒之间序列的相似性不大,但有共同的功能性结构和相似的生存规律,都是长度为7200-8000碱基的双链DNA,基因控制区与蛋白编码区分布与结构也其本一致,表明各物种的乳头瘤病毒同源,是由一种病毒经过不断扩大寄生物种演化而来,其次表明其历史悠久得以扩展如此广泛和多样化。HIV病毒是个中期的例子,虽然最早病毒来源是猿类,逐渐向人类发展,但已经演化出一类人HIV病毒了。最近的例子则是禽流感,因病毒膜抗原变异获得入侵人呼吸道上皮细胞而发生禽流感病毒人感染现象,但跨物种传播对于病毒来说并不是件容易的事,特别是物种间差异很大时,禽流感病毒因与人类细胞冲突尚不适应在人体内长期携带,姑尚未在人群中流行。由于人类在地球上的分布状态,不断发生攻击人类的新病毒是不可避免的自然现象。猪流感也可通过这种变异方式攻击人类,但这次北美起始的甲型N1H1流感发生即在人群中流行,有猪传给人的证据不足。

2-3向与宿主和谐的方向发展。病毒一般不消灭宿主,因为宿主是它赖以生存的环境,如果宿主消亡,病毒也就无以存在。自然界所有物种都有相应共生的病毒,从某种意义上说,随着整个生命世界的进化与发展,病毒已经占领或融入了所有的物种,不但相安无事并成利益相关者。遗憾的是病毒具有上述第二项跨物种传播进化的规律,当一种病毒因变异入侵一种新的物种后,可能与新宿主不相容而发生冲突,从而演化出自古至今一系列的惊动人类和变更生命世界的大场景。因病毒的入侵给新宿主细胞带去了新的基因及其相应产物,如病毒生活周期中的产物干扰细胞代谢与功能,可导致宿主疾病与死亡,甚至物种的消失,有人根据古生物史作过这样的推测。因此在某种意义上说,病毒的入侵可以主宰物种的兴亡。但在有些状况下,病毒与新宿主发生冲突但不至于双亡,以准种形式存在的病毒群体存在毒力差异,毒力大的病毒株(如造成宿主死亡)难以持久存在,而相对无害的病毒株与宿主共同得到延续。随着传代,病毒与新的宿主有一个从不相容至相容的渐变过程,因此病毒有“传代减毒”的自然特征,免疫预防用的病毒减毒活疫苗就是以传代的方法生产的。如麻疹减毒株疫苗是麻疹野毒株经过人胚肾细胞传递24代,人羊膜细胞传递28代,再在鸡胚羊膜囊传递6代,成原始减毒株,再由各国不同方法传代培养进一步减毒成各类应用的成品疫苗。在自然状况中,病毒对每一个宿主的感染过程中也都得到一次主动适应与被选择的减毒机会。

2-4由于人类掌握了部分物种改造的能力,病毒进化的方向还受到人类智慧的影响,如基因工程技术、抗病毒药物和疫苗等因素的引导。(2009-7-28



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