资料来源：段为钢. 根据认识规律理解药理学的发展简史. 医学与哲学，2012，33（8b）：78-80

药理学是研究药物与机体（含病原体，下同）相互作用及作用规律的学科。因此药理学研究的对象是药物和机体，内容包括两方面：即药物对机体的作用和机体对药物的作用。前者称为药效动力学，后者称为药代动力学。药理学是药学学科的二级学科，也是基础医学、临床医学和药学之间的桥梁学科。在医学和药学教育中，药理学几乎都属于主干课程。

药理学一直伴随着人类历史的发展而发展，数学、物理学、化学和生物学等基础科学（国外也称为前药理学 pre-pharmacology）是药理学发展的支柱，相关历史事件众多。已有文献根据认识规律对药理学的发展进行过简要阐述[1]，但未提出合理的发展阶段。现行的药理学教科书中在绪论中对药理学的发展进行了简要介绍，但多以时间为线索罗列药理学甚至生物医学的主要历史事件，未能对这些历史事件进行有线索地归纳，也未提出合理的发展阶段，甚至将药理学事件和基础科学发展事件不加区分地列在一起。这导致学生很难理解药理学的发展，不利于从整体上把握药理学。因此，作者根据药理学的定义并结合自己的教学经历，按照认识规律试图对药理学的发展归纳为五个阶段，指导药理学以及相关生命科学[2]的教学和科研实践。

1  药理学历史事件的界定和划分依据

药理学的发展有自己的特点，不能笼统地用“世界历史”的标志性历史事件或“医学史”的标志性历史事件作为划分阶段的依据，也不能简单地用时间尺度来划分。因为只有按照学科发展规律提出合理的划分标准，再将药理学发展史分为不同阶段才利于认识药理学发展史。

为了划分药理学发展史阶段，就必须确定药理学历史事件的标准。药理学是一门桥梁学科，任何基础科学的发展成果都有可能被药理学借鉴吸收。但是必须清楚的是，每一件基础学科的重大历史事件并不一定都能贴上药理学的标签。比如微积分的发明（1864年）、Ｘ-射线的发现（1876年）、尿素的合成（1828年）、DNA双螺旋结构的发现（1953年）等都不能列为药理学的历史事件，尽管这些发展成果的影响力很大最终也被药理学利用。在科学史上，只有与“药”直接相关的事件才属于药理学发展的历史事件。

由于药物的本质是化学物质，机体也是由化学物质构成的；因此药物对机体的作用取决于药物的化学成分，也取决于所作用的靶点，而典型的作用靶点则属于生物大分子，包括蛋白质、核酸等；机体对药物的反作用结果一方面取决于机体的特殊化学物质（主要是蛋白质，包括转运蛋白、酶等），另一方面也与药物的化学成分有关。由此认为，药理学发展的实质就是药物和靶点的化学本质及相互作用规律不断深入认识的过程。因此，药理学的发展阶段应该根据认识规律中的标志性事件来划分。

2  药理学发展阶段的划分

2.1  第一阶段

人类不同于其他动物的最大特点是具备认识世界和改造世界的能力。早期人类在与疾病作斗争的同时自然会发现某些食物（药物）能改变机体的某些功能，从而达到防病治病的目的。由于这一阶段还处在被动的自由探索阶段，未能形成足够的经验，也未能通过文字记录下来，因此也称之为史前阶段。此阶段，知识极度匮乏，先民们主要采用试错法（Try and Error）进行药物防病治病的探索。因此，这种“临床试验”导致此阶段的药理学发展充满了风险，中毒死亡时有发生。尽管这种“临床试验”有悖于现代伦理学要求，但这种大胆尝试还是在积累防病治病的经验中起到了关键作用，推动着者药理学的发展。在中国，“神农尝百草，一日遇七十毒”的传说是反映先民在药理学方面探索的经典故事。

虽然这一阶段未有文字记载的标志性历史事件，但此阶段出现的散在用药经验为药理学第二阶段的发展打下了基础。

2.2  第二阶段

以公元前约1550年的《埃伯斯医药集》（Ebers’Papyrus）成书为标志，药理学的发展进入到第二阶段。在这一阶段，药物的化学本质和靶点也是不清楚的。但这一阶段开始对第一阶段形成的散在经验进行系统地归纳总结，取得更好的应用效果并形成一定的理论。由于此阶段的药物以植物为主，以动物药、微生物药以及矿物药为辅，所以常称之为本草学阶段。此阶段形成的药理学知识是根据经验归纳提升的，缺乏严格意义上的“实验”研究结果，因此也称之为经验阶段。在中国，本草学方面的著作很多，其中以公元前1世纪的《神农本草经》和明代李时珍的《本草纲目》最为著名。在这一阶段，古埃及还有Edｗin Smith Papyrus，以及中世纪的Kitabal-Saydalah、The Canon of Medicine、De Mecicinis universalibus et particularibus等[2]。 

需要说明的是，在此阶段部分无机药物的成分也开始清楚。 但此阶段发现的无机物无特定作用靶点，其疗效多由其理化性质决定，如碳酸钠、硅酸、砒酸的应用等[3]。因此药用无机物的发现一般不认为是药物分子清楚的标志性事件。为了解释药物的作用，此阶段也产生了许多理论，其中以中国的“阴阳五行”、“四气五味”等理论最为著名。

在这一阶段，对药物本质的认识主要停留在“天然材料”阶段。由于把握不住药物的本质，很难科学地指导药物的临床实践，也很难充分发挥药物的应有疗效。另外由于信息传播不发达，用药经验的积累和传承非常重要，如中国历史上许多医家派系均有独特的用药规律。在此阶段用药物对付常见病多发病尚可，但对突发病、特别是传染病难以为力。

2.3  第三阶段

以1805年德国科学家 Friedrich Serturner（1783-1841）提取并证实[4]阿片中活性成分吗啡为标志，药理学的发展进入到第三阶段。从此，药物的化学本质开始清楚。吗啡具有很强的生物活性，甚至吗啡从发现到现在一直是经典的镇痛药并写进教科书。吗啡来自于天然药物阿片，其生物活性基本上能解释阿片的主要药理作用，因此吗啡的提纯，特别是生物活性的验证标志着药理学的发展进入一个新的阶段。后来，具有生物活性的天然产物不断发现，如士的宁、奎宁、水杨酸等。

进入此阶段后，药理学的研究越来越重视药物的化学本质。随着有机化学的发展，化学合成物质（含半合成）开始成为药物，如阿司匹林（1899年）。在实践方面，此阶段开发了注射剂，并试用于某些肿瘤[5]和感染[6]的治疗，这为防病治病提供了新的手段。尽管如此，感染性疾病及其并发症仍是这一阶段危害人类健康的主要疾病。这些疾病的治疗临床多以重金属制剂为主要药物，如汞制剂、砷制剂等，疗效差毒性大。由于对药物作用的靶点认识不清，此阶段也很难针对性地开发出高效低毒的药物。

2.4  第四阶段

1905年J.N.Langley（1852-1925）[7]证实了箭毒和尼古丁通过某个“靶点”影响骨骼肌舒缩，由此证实了受体的存在，他当时将这种“靶点”称为肌肉的“receptive substance”。此事件标志着药物作用的靶点开始清楚，药理学的发展进入一个新的时代。

如果借用“黑箱效应”一词来描述药理学发展阶段的话，那么第一、二阶段属于“全黑”状态，第三阶段属于“半黑”状态，而受体证实，“黑箱”开始被彻底打破，药理学的发展开始进入“白”的状态。在此阶段，由于生物化学和分子生物学的发展，生物大分子不断发现，包括受体、离子通道、酶以及核酸。也就在这个阶段，许多药物的作用靶点相继被找到并确认，如胆碱酯酶[8]、肾上腺素受体[9]等，药理学的发展进入到一个新的高潮。

需要说明的是，此阶段的药理学发展依然遵从先活性成分（药物），后靶点的道路。在活性信息方面缺乏靶点三维结构的指导，许多具有突破性的活性成分发现均来自“偶然”或是大规模的“盲目”活性筛选结果。活性成分找到后，在此基础上再以此为“母版”，通过结构改造获得新型药物。

如在偶然发现青霉素后的几十年，不但找到了青霉素的抗菌机制和耐药机制，还对其结构母核进行修饰，生产出大量的半合成青霉素，由此克服了原青霉素抗菌谱窄、不能口服、对绿脓杆菌无效等缺点。随着青霉素及半合成青霉素的推广使用，许多感染变得可控，使人类的平均寿命明显延长。但青霉素等抗菌药物的滥用，使得细菌的进化不断加快，甚至产生了“无药可治”的“超级细菌”[10]，这是当初的研究者始料不及的。

由此可见，该阶段以及以前的发展阶段，药理学的发展整体上均处于一个“被动”状态。

2.5  第五阶段

人类对客观世界的认识，是一个“或然王国”走向“必然王国”的过程。药理学的发展也是一样。当科学家认识了药物的化学本质和靶点的本质（特别是靶点的空间结构）后，根据靶点设计药物是药理学发展的必然。一旦靶点导向的药物设计成功，则标志着药理学的发展进入到另一个新阶段。

酪氨酸激酶是参与肿瘤增殖的关键分子之一，一直受到肿瘤科学者的关注。1996年[11-12]，根据酪氨酸激酶的结构成功设计出Imatinib，并通过活性验证（该药2001年被 FDA批准上市）。此事件标志着药理学的发展进入到第五阶段，即“主动”阶段。

在此阶段，成功设计并上市的酪氨酸激酶抑制剂还有Gefitinib、Erlotinib等[13]。除此以外，抗体药物也得到了很好发展，如封闭乳腺癌Her-2／neu蛋白的Herceptin（赫赛汀）[14]、封闭肿瘤CD20抗原的Mabthera（美罗华）等也相继上市[15]。在此基础上，利用抗体的特异性，设计出抗体偶联（包被）的主动靶向药物也得到了突破性发展。此阶段开发的这些药物，均具有较高的科技含量，具有高效低毒、针对性强的特点，这是以往药物不可比拟的，这为临床用药提供了新的选择。由此看来，主动药理学阶段的到来显示出巨大的创造力。

为了便于理解药理学的发展阶段，现将相关阶段总结于表1。

表1 药理学发展阶段简表

3  小 结

本文根据药理学定义并结合认识规律从整体上对药理学的发展进行了阶段性概括。不同国家的药理学发展大体上也存在以上阶段。以上阶段是以药理学标志性事件人为划分的，实际上任何一门学科的发展都是一个连续的过程，药理学也不例外。

对于以上划分的阶段而言，一个新阶段的到来并不意味着前一个阶段的结束。就我国药理学发展的情形看，新阶段的到来，旧阶段药物依然发挥着重要作用。如今，我国药理学的发展也开始步入第五阶段，但从研究内容看，第三、四阶段的内容仍然是主体，而第二阶段的内容仍占有重要份额，处于第一阶段的用药经验（特别是民族民间用药）也亟待发现和规范整理。

总的来看，后阶段发现的药物是基于更深的生物医学认识研发的，具有更高的科学附加值和更强的针对性。然而，人类对疾病的认识是无止境的，对药物和作用靶点的认识也是无止境，目前很难评判后阶段开发的药物在总体上一定优于前一阶段的药物。我国多阶段药物共存的现象充分说明，不同阶段发现的药物仍有不同的用武之地，由此可以起到互补作用，满足不同人群和不同疾病的医疗需要。这也提示，在临床用药方面，医务人员更多地应该根据疾病特点、患者的综合情况选择合适的药物，而非一味地追求新药特药。

从发展趋势看，第五阶段是药理学发展的历史必然，在此阶段将不断体现人的主动创新能力，发掘药物作用背后的秘密并开发出新型药物，推动药理学研究不断发展，指导新药发现。通过对药理学发展阶段的划分，有利于加深对药理学的了解，从总体上把握发展方向、寻找差距并积累优势，加深对生命现象的认识[17]，促进医药科技工作的推进。

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