目前表观遗传学(Epigenetics)通常被定义为基因表达通过有丝分裂或减数分裂发生了可遗传的改变, 而 DNA 序列不发生改变^[[1]]。表观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域。它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。近年来，它在生命科学领域中取得了突破进展，具有十分广泛的研究和应用前景^[[2]^]。

1.数据收集

Epigenetics OR Epigenetic OR epigenetios OR “Epigenesis Genetic” OR  “Genetic Epigenesis” OR “Epigenetic Processes”OR “Processes, Epigenetic” OR “Epigenetics Processes “OR “Epigenetic Process” 等作为主题检索词，检索Web of Science中的SCIE数据库收录的1974年至今的表观遗传学文献，共检索到Article和Review型文献17112篇，检索时间是2010-11-26，选取2005-2010年的12538篇文献进行分析。
2.分析方法及工具

采用基于数量统计的文献计量学分析方法、共词分析、聚类分析和可视化分析方法，利用Thomson Data Analyzer(TDA)、Ucinet和CiteSpace分析工具，对国际研究表观遗传学文献的时间、国别、机构、期刊、学科、关键词进行分析并进行可视化展示。

3.结果及分析

3.1时间分布

图1  表观遗传学研究文献时间分布（1974—2010年）

对国际表观遗传学研究发表文献的时间进行分析显示(图1)，1975—1989年间，国际表观遗传学研究文献较少，每年文献量不足30篇；从1990年开始，文献量逐年增多。1999 年在欧洲成立了《人类表观基因组协会》该协会于2003 年10月正式启动人类表观基因组计划( HumanEpigenome Proiect ,HEP) 。成功绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylation variable position ,MVP) 图谱。MVP也就是指在不同组织类型或疾病状态下，基因组序列中甲基化胞嘧啶(cytosine methylation)的分布和发生概率。这项计划可以进一步加深研究者对于人类基因组的认识,为探寻与人类发育和疾病相关的表观遗传变异提供蓝图。自此掀起了国际表观遗传学研究热潮，近年来表观遗传学的研究在国际上受到广泛关注^[2]。

3.2国家分布

对2005—2010年发表的12538篇文献进行国家分析：(1)国家合作网络分析：采用国家-国家共现分析方法，利用UCINET软件对15个国家进行分析，生成国际表观遗传学研究国家合作网络可视化图谱（图2），图2显示，美国是表观遗传学研究的核心主体，与多个国家开展科研合作研究,如英国、德国、意大利、中国等国家都有广泛的合作；此外，与其他国家开展合作较多的国家还有德国、法国、加拿大、中国和日本；中国也与美国、英国、日本等国家开展了相关合作研究。(2)文献数量分析：发表关于表观遗传学文献前10的国家分析显示，排名前10的国家主要为发达国家如美国、英国、日本、德国等，其中美国在表观遗传学领域占有绝对优势，占该领域文献总量44.85％，其次是英国为9.04％；中国排名第5，发表文献884篇，占7.05％，虽然与美国、英国、日本还有一定差距，我国表观遗传学研究发文量比较靠前，领先于许多发达国家。

表1国际表观遗传学文献排名前10的国家

图2  国际表观遗传学研究国家合作网络可视化图谱

3.3期刊分布

　对2005-2010年发表的12538篇文献进行期刊分析显示(表2)，12538篇文献共分布在1885种期刊上。其中载文量最多的刊物为《美国国家科学院院刊》，刊载了278篇，占总文献量2.22%。刊载文献最多的10种期刊的主要类型是基因学、分子细胞生物学、生物化学及肿瘤学，其中基础研究型期刊4种，肿瘤学期刊3种。

表2  国际表观遗传学文献排名前10的期刊

注：影响因子来源：《2008年ISI期刊引证报告》

-该刊当年尚未被ISI《期刊引证报告》收录，无影响因子

3.4学科分布

对2005-2010年发表的12538篇文献在SCIE中的学科分析显示(表3)，发表文献最多是生物化学与分子生物学，2765篇，占总文献量22%。其他学科依次是肿瘤学、细胞生物学、遗传学等。从学科来看国际表观遗传学研究领域不仅局限于基础研究，已经开始向临床应用及药物研发转变。目前，我国在表观遗传学的研究至少涵盖了DNA的甲基化修饰与功能、组蛋白的表观修饰与功能、癌症和神经疾病表观遗传调控、染色质重塑、结构与功能等重要领域。未来，相信会有更多从事人类重大疾病研究、干细胞研究、体细胞重编程研究、衰老研究和神经科学研究等的科学家都将加入到这个领域^[10]。

表 3国际表观遗传学排名前10学科

3.5机构分布

对2005-2010年发表的12538篇文献作者所在机构进行分析显示(表4)，表观遗传学文献产出前10位的机构均分布在发达国家且以大学为主，如美国、英国、日本，其中美国的大学数量最多。我国表观遗传学的文献量位居世界第5，但尚未有研究的机构进入世界10强。在过去的几年中，我国的部分研究小组在表观遗传学领域取得了令人鼓舞的进展。多项研究成果在《Cell》、《Nature》等国际权威学术刊物上发表。其中有代表性的工作包括：中国科学院院士、上海生命科学院裴钢研究组开展的肾上腺激素受体GPCR与表观遗传调控的研究^[[3]^]：清华大学医学院表观遗传学与癌症研究所教授孙方霖领导的研究组发现了不同性别个体中表观遗传调控的差异^[[4]^]。从总体上来讲，我国在表观遗传学领域已形成一定的研究规模．并显示出参与国际前沿学科竞争的能力。

表4  国际表观遗传学文献排名前10的机构

3.6文献关键词分析

对2005-2010年发表的12538篇文献关键词进行分析：对国际表观遗传学文献的题名、摘要、叙词和标识符中的关键词作共词分析，在CiteSpace中将将2005-2010年这6年跨度分为5个时区（每2年一个区），阈值分别设置为（2，2，20），（4，3，20）和（3，3，20）。选取每个时区中的top50关键词，生成国际表观遗传学共词网络图(3)，如图3显示，其中深色标签中显示文献中作者标出关键词，浅色标签中显示文献题名、摘要、叙词和标识符中的关键词。标签中的连线距离表示关键词之间的相关程度，在一个中心结点的关键词即为一个研究热点^[[5]^]。

临床疾病研究热点：，如图3显示(1)急性髓系白血病，与其相连的关键词有组蛋白修饰(histone modification)、组蛋白乙酰化抑制剂(histone deacetylase inhibitors)、低甲基化(hypomethylation)。以往针对急性白血病诊断和治疗的研究主要集中在染色体异常和相关融合基因/蛋白以及白血病细胞的生物学特征上。人类基因组测序完成后，人们开始认识到DNA非编码区域和表观修饰的重要性,并开始尝试从非编码区域和表观遗传修饰的角度入手来探讨基因选择性表达的分子机制和相关疾病的治疗方法。研究表明，表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化等能够影响细胞生长调节、分化、凋亡、转化以及肿瘤发展相关基因的转录等。白血病的发生发展与表观遗传修饰异常密切相关。对白血病细胞表观遗传学异常的研究将为白血病的治疗提供新的策略^[[6]^]。(2)肿瘤疾病，如大肠癌、乳腺癌。如图3显示，与这类疾病联系紧密的关键词有细胞凋亡(apoptosis)、启动子高甲基化(promoter hypermethylation)、甲基化(methylation)、启动子甲基化失常(aberration promoter methylation)、岛甲基表型(island methylator phenotype)、组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase)、CpG岛(cgp island) 、beta-catenin负调控等。肿瘤疾病的发生、发展不仅取决于遗传因素，同时也受到表观遗传修饰的影响。表观遗传通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA等4种调控方式来实现对基因表达的控制，也就意味着异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生^[[7]^]。然而和DNA的改变所不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这就为肿瘤疾病的治疗提供了乐观的前景^[[8]^]。

基础研究热点：如图3显示，(1)染色体结构(chromation-structure )主要研究组蛋白修饰，组蛋白h3(histone h3)、组蛋白乙酰化(histone acetylation)，DNA甲基化(DNA methylation)、甲基转移酶（methyltransferase）等；(2)DNA甲基化(dna methylation)主要研究CpG岛(cgp island)、胞嘧啶的甲基化 (cytosine methylation)、微小RNA(microrna) DNA等。甲基化包括启动子区CpG岛的超甲基化和基因组低甲基化。局部特异性的DNA超甲基化能导肿瘤抑制基因的转录沉默。整体低甲基化随年龄而增长，可导致基因组的不稳定和致癌基因的表达激增。人类肿瘤中一些已确认的超甲基化基因都是经典的肿瘤抑制基因。乳腺肿瘤中，确认的超甲基化基因功能包括细胞周期调节(p16INK4a、p14ARF和14-3-3等)，细胞凋亡(APC、DAPKl和HICI)，DNA修复，激素调节(ER、PR)，细胞黏附和侵袭、血管生成等。除此之外，具有肿瘤抑制功能的miRNA在肿瘤细胞中也通过超甲基化失活^[[9]]。

其他基础研究热点还包括遗传学（Inheritance）、基因组（genome）和胚胎干细胞（embryonic stem-cells）。表观遗传学补充了“中心法则”忽略的2个问题：①哪些因素决定了基因的正常转录和翻译；②核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。表观遗传信息可通过控制基因表达时间、空间位置和表达方式调控发育过程及各种生理反应。所以．许多用DNA序列不能解释的现象，通过表观遗传学的研究找到了答案^[[10]]。

图3  国际表观遗传学共词网络图

4.讨论与结论

采用信息可视化方法、工具和传统的文献计量学方法对国际表观遗传学研究文献进行外部特征和内部特征分析，并将结果做可视化展示，初步揭示了国际表观遗传学的领先国家、期刊分布、研究领域、研究热点。

通过对表观遗传学文献计量学分析，发现表观遗传学的发文量正在快增长中。表观遗传学作为后基因组时代一个重要的新前沿，已成为全球研究热点。从国家分布和机构分布分析显示，现阶段表观遗传学研究前沿集中在以美国、英国、德国为代表的欧美发达国家。我国表观遗传学领域发展较为迅速，我国科技部于2005年开始启动表观遗传学方面的研究工作。启动了一个研究“肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制”的“973”项目。重点在于探讨肿瘤和神经系统疾病发病过程中的表观遗传学机制，但项目支持面相对狭窄、支持力度也比较小，许多表观遗传学重大问题的研究并未包含在内^[[11]^]。

今后我国应继续加大在表观遗传学研究领域的投入，拓宽表观遗传学研究领域，开展种影响表观遗传修饰的药物研发，加强与其他机构和国家的合作，促进我国的表观遗传学研究早日进入世界前列。

不足与展望：本研究在检索策略上存在不足，检索词仅选取表观遗传学(Epigenetics)相关核心词作主题检索，表观遗传学研究还包括:染色质位置效应(Chromosomal Position Effects)、 剂量补偿作用(Dosage Compensation, Genetic)

X染色体失活 (Chromosome Inactivation X) 、基因沉默(Gene Silencing) 、RNA干扰(RNA Interference )、基因组印记(Genomic Imprinting )等方面。因此分析结果可能不能反映国际表观遗传学研究的全部情况，在今后的工作研究中将进一步完善。

参考文献