上个世纪80年代，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）介导的肿瘤免疫治疗，就开始用于临床实体肿瘤的治疗，并获得了很好的疗效。TILs可以包括各类血液细胞，这些细胞能够从血流中迁移到肿瘤组织内，其中T淋巴细胞是主要的抗肿瘤免疫细胞。在不同患者，不同类型肿瘤，或肿瘤不同阶段的肿瘤组织中TILs的数量均有显著不同。 

TILs是从手术切除的肿瘤组织中分离提取出来的，通过在体外培养扩增之后，再回输给患者本人。美国国立癌症研究所外科Rosenberg 教授是这项工作的先驱者，不仅开创了肿瘤免疫治疗的一条新途径，并且在黑色素瘤等实体肿瘤中的治疗中获得了很好的效果。 

与LAK细胞（lymphokine activated killer cell）和CIK（Cytokine Induced Killer cell)细胞比较，TILs的分离提取过程更为复杂和繁琐，培养和扩增的成功比率比前两者更低。其中的一个主要原因是，并非每个获得的肿瘤组织中都有TILs细胞存在。也就是说有的肿瘤标本中有大量TILs存在，有的标本中只有少量TILs, 也有许多肿瘤标本中没有TILs存在。 

随着研究的进展，临床和病理学的工作进一步发现，肿瘤组织中有大量TILs浸润的那部分患者，对治疗反应敏感，容易缓解，生存时间长，往往伴有较好的预后；而肿瘤组织中没有TILs的那些患者，对治疗反应差，存活期也很短，预后很差。随着对这些现象的观察与认识的不断深入，一些临床医生和病理学家把有广泛TILs浸润的肿瘤分类为热性肿瘤（hot tumor）,没有TILs浸润的肿瘤为冷性肿瘤（cold tumor）, 这种直观和实用的分类为实体肿瘤免疫评分（Immunoscore）的理论和实践建立了重要的基础。 

以目前学术上对肿瘤与人体免疫系统相互作用机理的了解的水平，应该说免疫指标已经能够发挥其合理的作用，去参与，整合，强化和指导对肿瘤患者的免疫背景进行分类和综合治疗策略的制定。事实上，这种对肿瘤组织中免疫细胞的性质，密度和位置的检测分类方法，至少对结直肠癌患者预后判断的准确性上，首次明显超过了目前公认的经典TNM系统分期方法（TNM肿瘤分期：T为原发灶肿瘤情况；N为区域淋巴结受累情况；M为远端转移情况），也优于对淋巴系统侵犯特点，肿瘤分化程度和微卫星不稳定状态（MSI）等检测手段。  

通过检测肿瘤组织的核心部位和边缘部位浸润的两类淋巴细胞亚群：CD3+（T细胞受体阳性亚群）和CD8+（细胞毒T细胞亚群）T细胞分布，浸润特点，数量和密度，建立的这种免疫评分系统，已经证明在结直肠癌中是行之有效的，能够量化和标准化的新型分类方法。 

总体而言，免疫评分的范围从Immunoscore 0（I0 无免疫细胞浸润，“冷性”肿瘤）到Immunoscore 4（I4 免疫细胞高度浸润，“热性”肿瘤），共5个等级。检测的肿瘤组织包括肿瘤核心区域（core of tumor, CT）和肿瘤边缘侵犯区域（invasive margin, IM)。免疫组化染色采用CD3和CD8单克隆抗体（图1）。

免疫评分I4为最高评分等级，需要满足肿瘤核心和边缘区域均有CD3和CD8 T细胞高度浸润的条件；I3也和I4一道分类为高免疫评分组，在肿瘤核心区域CD3，CD8染色和边缘区域CD3，CD8染色总共4项指标中，需要满足有3项显示T细胞高度浸润的条件；I2为中度免疫评分组，上述检测部位和细胞类型的4项指标中有1/2显示无明显T细胞浸润存在；I1和I0属于低免疫评分组，I1有3/4的上述指标中显示无T细胞浸润存在，I0则无T细胞浸润存在。（图2）

                                                                                 图2.

       

         10年前法国学者在对原发性结直肠癌的研究中，首先描述了这三种免疫分类的类型：

 热性(hot)，变异型（altered)和冷性(cold)肿瘤。变异型应该相当于免疫评分的中间型（intermediate），可能是更着眼于动态变化方面的考量。依照上述免疫分类，结直肠癌患者的 2年复发率分别为10％，50％和80％。而后，变异型又进一步分为两种不同模式：“排斥型”（excluded）和“免疫抑制型”（immunosuppressed）图3。

        某些情况下，T细胞能侵入肿瘤边缘部位(invasive margin)，但没能渗透到肿瘤核心位置，表现为这种“排斥型”的表型。这种情况可能反映了宿主免疫系统仍具备内在能力，能有效地发起T细胞介导的抗肿瘤免疫反应；同时也反应了肿瘤逃逸（escape）免疫反应的能力，通过某种生物物理学方式阻止T细胞浸润到肿瘤的核心部位（图3）。

        另一种情况，肿瘤核心部位显示了低密度的免疫细胞浸润，这表明没有物理屏障限制免疫细胞浸润；而是由于某种免疫抑制性微环境的存在，能够限制T细胞的近一步招募和扩增。这种类型就定义为“免疫抑制型”。总之，通过更恰当地简化免疫评分的复杂性，这四种特征性分类可能证明是一个能够指导肿瘤治疗的实用工具。

 

       图3.中棕色染色代表CD3 + T细胞；蓝色复染为组织背景染色。 CD3+和CD8+ T细胞浸润的水平和空间分布显示了四种不同的实体瘤表型：热型（或炎性型）;变异型（又分为“排斥型”和“免疫抑制型")；和冷型(或非炎性型);以高,中和低免疫评分为特征。         

   图4.不同免疫评分的结直肠癌（从冷型，排斥型，免疫抑制型，到热型）显示对检查点抑制剂：如PD-1等的有效性递增.

     

      目前抗肿瘤免疫治疗中，T细胞被认为担负抗肿瘤作用的关键主体。以肿瘤浸润性T细胞为基础建立的免疫评分体系，是具有逻辑性的选择，也是首次将患者免疫背景因素整合进入对肿瘤预后的评估体系。当然，免疫评分选项并不排除采用其他的检查指标，所有有价值的检查指标，结合深入了解的每个病例的具体情况，都有助于提高对患者预后评估的准确性，增加制定治疗方案的有效性和合理性。随着对免疫机理认识的不断深入，对患者免疫背景的识别与认知显得越来越重要。而不断发展的免疫评分和免疫治疗将可能给肿瘤的综合治疗带来新的变革。

1. Rosenberg SA, Spiess P, Lafreniere R. A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes. Science. 1986;233:1318–1321.

2. Galon, J. et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 2006，313, 1960–1964 .

3. Camus, M. et al. Coordination of intratumoral immune reaction and human colorectal cancer recurrence. Cancer Res. 2009，69, 2685–2693

4. Hendry, S. et al. Assessing tumor infiltrating lymphocytes in solid tumors: a practical review for pathologists and proposal for a standardized method from the International Immuno-Oncology Biomarkers Working Group，Adv Anat Pathol. 2017 November ; 24(6): 311–335.

5. Taube, JM. et al. Implications of the tumor immune microenvironment for staging and therapeutics. Modern Pathology. 2018, 31(2): 214–234

6. Galon, J. and Bruni, D. Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nature Rev Drug Discovery 2019-1-4

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