SWI/SNF染色质重塑复合物通过改变染色体结构和可接近性调控基因表达，在人类癌症中有较高的突变率，仅次于TP53。ARID1A是SWI/SNF复合物的DNA结合亚基，在卵巢癌亚型透明细胞癌有最高的突变率，高达60%以上。卵巢癌是生殖器官中致死率最高的癌症类型，其亚型透明细胞瘤当发现于晚期，致死率更高。已有的研究表明，ARID1A突变的卵巢癌对目前的常规化疗手段抵抗，可选的治疗手段有限。

张如刚研究团队近些年一直关注于ARID1A突变的卵巢癌的精准治疗，目前已发现多个潜在治疗靶点，如EZH2，HDAC6和PD-L1。在这项研究中，研究人员从代谢的角度出发，通过代谢物组学分析，发现ARID1A突变的卵巢癌增加了对谷氨酰胺的利用。

图1 代谢物组学分析显示ARID1A缺失肿瘤谷氨酰胺代谢增强

通过整合RNA-seq和ChIP-seq数据发现，谷氨酰胺酶GLS1是谷氨酰胺代谢途径中受ARID1A直接调控最为显著的基因，ARID1A缺失上调GLS1表达。ARID1A和GLS1在多种细胞系和TCGA数据库中呈负相关。研究人员进一步发现，ARID1A缺失肿瘤细胞对谷氨酰胺酶抑制剂CB-839敏感，说明ARID1A缺失不仅上调了GLS1，也使细胞转变为依赖于谷氨酰胺的代谢方式。shRNA Achilles数据库分析的结果也显示SWI/SNF复合物突变的细胞系对GLS1敲低更敏感。

为了进一步了解ARID1A缺失细胞如何利用谷氨酰胺，研究人员追踪了谷氨酰胺在细胞内的去向。结果表明，谷氨酰胺在ARID1A缺失肿瘤细胞主要用于核酸合成，来满足细胞增殖的需求。同时，也有部分谷氨酰胺参与谷胱甘肽生成，用以调节细胞内氧化还原状态。

最后研究人员在体内用不同的动物模型包括原位移植瘤，PDX和转基因小鼠验证了CB-839的抗肿瘤效果和对ARID1A缺失肿瘤选择性。之前的报道显示，谷氨酰胺代谢可以做为免疫代谢检查点，抑制谷氨酰胺代谢能够恢复抗肿瘤免疫力。研究人员再次尝试CB-839是否能够和抗PD-L1治疗产生协同效果，跟之前结果一致，药物联用显著降低了抗PD-L1治疗产生的T细胞耗竭，增强了抗肿瘤效果。

图2 谷氨酰胺酶抑制剂CB-839在ARID1A缺失的PDX动物模型中的选择性

图3 谷氨酰胺酶抑制剂CB-839和抗PD-L1P抗体联用的协同抗肿瘤效应

该研究加深了对表观遗传因子突变和肿瘤代谢途径转变之间关系的认识，为谷氨酰胺酶抑制剂做为ARID1A突变卵巢癌的精准治疗靶标提供了证据。

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https://www.nature.com/articles/s43018-020-00160-x