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Yatrik Shah/薛翔首次发现铁调素蓄积铁以维持结直肠癌上皮细胞的核苷酸代谢和线粒体功能
2021-6-22 11:46
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北京时间2021年6月21日晚23时,美国密歇根大学Yatrik Shah和新墨西哥大学薛翔研究团队在Nature Metabolism发表论文——“Hepcidin sequesters iron to sustain nucleotide metabolism and mitochondrial function in colorectal cancer epithelial cells”。


该研究首次发现结直肠癌上皮细胞来源的铁调素可通过降解铁转运蛋白导致铁在肿瘤细胞中富集,从而维持肿瘤快速增殖所需的核苷酸库存。


密歇根大学Yatrik Shah教授和新墨西哥大学生物化学与分子生物学系华人科学家薛翔助理教授为该论文共同通讯作者,密歇根大学博士生Andrew J. Schwartz为论文第一作者。


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结直肠癌是第三大最常见的癌症类型,也是第三大癌症相关死亡的原因。结直肠癌和其他肿瘤一样,会通过改变正常细胞代谢方式以适应肿瘤细胞快速增殖的需要。目前大多数的研究关注于肿瘤细胞如何更充分利用体内的大分子物质,如葡萄糖、脂质和蛋白质。然而,机体内大分子物质可由多种不同的途径产生,因此针对肿瘤细胞中大分子物质代谢改变的治疗方法经常容易产生抗性。

 

微量营养素是外源性的、生物体细胞代谢所必需的少量元素。然而,微量营养素在癌细胞代谢中的直接分子作用鲜为人知。铁是大多数生物, 从单细胞细菌到复杂的多细胞生物,包括人类,所需的金属微量营养素。在细胞水平上,铁协调基本能量代谢、线粒体功能和 DNA合成等功能。在全身水平上,铁的代谢主要由肝脏来源的内分泌激素铁调素所调控。流行病学数据显示机体铁水平与结直肠癌风险相关。高摄入含有大量血红素铁的红肉的人群以及患有铁过载疾病的患者,结直肠癌的患病风险增加。

 

Yatrik Shah/薛翔研究团队2016在《细胞—代谢》上发表的论文和其他众多的研究成果都充分证实相对于相邻的正常肠上皮细胞,结直肠癌细胞中富集有大量的铁。铁在结直肠癌中发挥重要作用,但结直肠癌细胞局部铁代谢调节的完整机制尚未清晰。

 

本文研究证明肿瘤低氧环境通过低氧诱导因子HIF-2α引起铁调素在结直肠癌上皮细胞中异位高表达。结直肠上皮细胞特异性铁调素敲除的小鼠,与野生型同窝仔相比,在结直肠癌散发性模型中的肿瘤数量、负荷和大小都显著减少;而结直肠上皮细胞特异性铁转运蛋白缺失小鼠的肠细胞由于铁输出受阻而引起细胞内铁的积累,从而这些肿瘤参数都显著增加。

 

对体外3D培养的结直肠癌患者来源的类器官进行代谢组学分析表明 结直肠癌中的铁优先被用于产生核苷酸,这一发现也可在前述结直肠上皮细胞特异性铁调素/铁转运蛋白小鼠结直肠癌模型中重复。进一步机制研究表明,铁螯合会降低线粒体功能,从而改变核苷酸合成,而外源性补充核苷或天冬氨酸部分降低铁螯合剂对患者来源的肠类器官和结直肠癌细胞系的生长抑制作用。

 

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这项研究揭示了结直肠癌局部铁代谢调节的基本机制,证明了结肠肿瘤上皮细胞通过 HIF-2α产生异位的、肝外的局部铁调素对于结直肠癌生长是必需的。因为瘤内铁用于维持线粒体呼吸支持核苷酸合成,所以铁在结直肠癌细胞增殖中的核心作用是维持核苷酸代谢。鉴于结肠肿瘤通过代谢调节优先考虑铁的存储和利用,将来可针对这一特性开发结直肠癌敏感的新疗法。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s42255-021-00406-7


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