三型固有淋巴样细胞（ILC3s）富集于肠道，通过分泌效应细胞因子IL-22，对维持肠免疫稳态发挥关键作用。其功能异常往往导致肠道炎症的发生、发展。肠组织中富含饮食及菌群来源的代谢物，对免疫细胞活化具有重要调节作用。因此，探究肠道ILC3代谢特征对解析肠稳态调节机制十分必要。本项研究中，研究人员通过转录组、代谢组数据整合分析，发现肠道ILC3亚群LTi中脯氨酸代谢特别活跃，且LTi细胞特异表达高亲和力脯氨酸转运蛋白Slc6a7，提示外源脯氨酸摄入、代谢对LTi功能具有重要调控作用。进而，利用脯氨酸缺失饮食及Slc6a7基因敲除小鼠，研究人员证明外源脯氨酸摄入不足将导致LTi功能异常，IL-22表达水平降低，加重DSS诱导的小鼠结肠炎。最后，通过饮水中额外添加脯氨酸，研究人员发现LTi对外源脯氨酸的摄入有利于缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，表明脯氨酸饮食对IBD具有潜在治疗作用。

机制上，脯氨酸分解代谢产生ROS，根据已有报道其对LTi活化发挥促进作用。此外，Slc6a7缺失还导致LTi中转录因子C/EBPβ、组蛋白去甲基化酶JMJD3表达显著下降。C/EBPβ表达变化与脯氨酸分解代谢减少、ROS产生下降相关。C/EBPβ可结合于LTi细胞中Il22基因启动子区域，对其转录发挥直接调节作用。C/EBPβ还结合于Kdm6b（JMJD3编码基因）转录调控区域，促进其转录，进而降低Il22位点附近H3K27me3表观遗传修饰水平，有利于IL-22表达。因此，本研究发现了一条独特的外源摄入脯氨酸对LTi功能活化的调节通路，其特征是整合了代谢、转录及表观遗传三方面的调节，共同促进LTi活化、维持肠稳态。

图1：外源脯氨酸通过改变LTi的代谢、转录和表观遗传学过程促进肠道稳态

总体上，本研究发现外源脯氨酸摄入对LTi细胞活化至关重要，通过代谢、转录和表观遗传调节机制的协同，促进肠道LTi发挥减轻肠道炎症、维持肠稳态的重要作用。同时，饮食中额外添加脯氨酸对小鼠肠炎具有缓解和治疗作用，为未来IBD的临床治疗、尤其是肠内营养配方的指导提供了新的依据，具有重要转化价值。

北京大学钟超研究员为论文通讯作者，该团队博士后武迪、博士生李宗显、张一么、张银连、任冠群为本文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、科技部重点专项等支持。

钟超课题组长期致力于免疫系统转录、代谢调控机制的探索，以期解决与肿瘤、炎症、代谢性疾病等重大疾病相关的临床问题，代表工作多次发表于Nature Metabolism (2023、2022)、Immunity（2014，2020）、Nature Immunology（2016）等一流期刊。团队经费充足、气氛积极向上。现因项目开展需求，诚邀有志博士后、实验技术人员加入，共同发展。有意者请来信咨询zhongc@hsc.pku.edu.cn。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s42255-023-00908-6