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什么样的科学家适合做博士候选人的导师 精选

已有 6060 次阅读 2024-5-9 13:26 |个人分类:博士培养|系统分类:海外观察

什么样的科学家适合做博士候选人的导师?

(世界著名大学探秘--约翰斯·霍普金斯大学5)

             叶明

选择正确的课题与合适的导师是博士研究生在实验室轮转中最重要的任务,选对了以后几年的学业就会顺利很多,否则,就会有很大的反复。套用战略管理的格言“做对的事情(有效能)比把事情做对(有效率)更重要。” Doing  the right things (effectiveness) is more important than doing the things right  (efficiency)),选择适合的科学家做博士候选人的导师,就是做对的事情!

有人还专门写过《选择成功生物医学老板的八大准则》(https://wap.sciencenet.cn/blog-66090-41732.html)提出了简洁直接的判定准则。该文作者还写过一篇《鉴别生物医学老板的十大原则》

https://blog.sciencenet.cn/blog-66090-41733.html从反面提出鉴别原则。“八大准则”与“十大原则”有很大的实用价值,有很强的操作性,值得参考。本文结合自己的研究,提出从学术背景、科研成就、培养学生等三个维度作为选择适合做博士候选人的导师的科学家的分析框架,并有重点地讨论与分析“八大准则”与“十大原则”。

我们选择约翰斯·霍普金斯大学医学院人类遗传学学科上三位教授:芬恩伯格、赛多克斯、宋红军,他们分别是50年代、60年代、7-年代出生,都是受过严格、完善的博士、博士后训练成为科学家的,也都是在约翰斯·霍普金斯成为助理教授、副教授、教授。

学术背景:导师自身科学训练的厚度

“八大准则”一文说: 首选诺贝尔奖获得者,或有相同科研实力的教授”。一般说来是正确的。但是不可以迷信,例如遗传医学研究所(系)的导师格蕾德,经常不是学生首选的导师,因为学生未必对她的研究感兴趣,她的研究深入且执着,她从读博士开始一直是围绕端粒酶展开,终于在25年后获得诺奖。

“次选HHMI Investigator的研究员。一般都是该学科的领军人物”。霍华德·休斯医学研究所(The Howard Hughes Medical Institute, HHMI)研究员确实是选导师的一个简单与直接的指标,他们往往经过当前学术界的严格评审,是一些极富创造力的天才科学家。

“再选院士,研究中心主任,系主任”,特别是新建立的研究中心,往往是为了适应新的学科领域发展而建立。

安德鲁芬恩伯格(Andrew P. Feinberg,1950--)有良好的临床医学与科学研究的双重学术背景,现在是约翰斯·霍普金斯医学院分子医学King Fahd讲座教授,主要受聘在医学院的遗传医学研究所、内科学系,同时也被聘在医学院的肿瘤学系、分子生物学与遗传学系,研究领域为表观遗传学与DNA甲基化、学习记忆、癌症生物学等。芬恩伯格是美国国家医学院院士(2007年)和美国艺术与科学院院士(2009年)、美国科学促进会(2011年)、美国医生协会和美国临床研究协会的会士。

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安德鲁芬恩伯格(Andrew P. Feinberg,1950--)

芬恩伯格早先在耶鲁大学的定向研究荣誉项目中学习数学和人文学科,然后转学到约翰斯·霍普金斯的医学预科,即加速医学项目(一年的人类生物学),1973年获得文学学士学位(B.A.)

本科毕业后,芬恩伯格进入约翰斯·霍普金斯医学院攻读医学博士学位(Doctor of Medicine),三年后(加上预科一年共4年),1976年获得医学博士学位(M.D.)。

M.D.毕业后,芬恩伯格在宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)进行医学临床培训。

1979年,芬恩伯格考入约翰斯·霍普金斯公共卫生学院,攻读公共卫生硕士学位(Master of Public Health),1981年获得硕士学位(M.P.H.,)。

M.P.H毕业后,芬恩伯格在约翰斯·霍普金斯大学成为伯特·沃格尔斯坦(Bert Vogelstein,1949年--)的第一个博士后,开始从事癌症研究。

沃格尔斯坦教授发现很多致癌基因(Oncogene),“他做的工作是诺贝尔奖级的”(饶毅)。1970年,沃格尔斯坦宾夕法尼亚大学本科毕业,1974年约翰斯·霍普金斯大学的MD毕业。1995年起成为HHMI研究员,被誉为“世界被引用之王”:论文被引用次数约39800次;有人统计,在20年内引文数最多之科学家排名(1983-2002)中,沃格尔斯坦名列榜首。作为第一作者和通讯作者,他 science 28篇,nature 28篇,cell 15篇(截止到2007年初)。

1983年,芬恩伯格与沃格尔斯坦一起发现了癌症中DNA甲基化的改变。可以这么理解,如果DNA包含的是拼写出单个基因的“单词”,那么表观遗传学就是基因组的“语法”,它负责告诉这些基因,在特定组织中是否应该被开启或关闭。

之后,芬恩伯格在加州大学圣地亚哥分校(UCSD)做第二期博士后,从事发育生物学研究。

完成两期博士后的科研训练之后,芬恩伯格去了密歇根大学医学院工作,并在1986-1994年成为HHMI研究员。1994年回到约约翰斯·霍普金斯大学医学院任教至今。

能够从教授的网页上了解他的学历与经历是选择导师最基本的前提条件之一,愈详细愈表明他的履历清晰,方便我们了解他是否受过严格的科学训练,以及具有何种专业素养。“十大原则”中说“网页上学经历不完善的老板”,或许有什么难言之隐,确实应当存疑,不适合选择他作导师,是有一定道理的。

赛多克斯(Geraldine  Seydoux,1964--)受聘在约翰斯·霍普金斯大学医学院分子生物学与遗传学系的讲席教授,主要研究领域为线虫细胞测定,专注于了解胚胎发生早期阶段背后的机制。她是HHMI研究员(2005年至今),美国科学院院士(2016年)。

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     赛多克斯(Geraldine  Seydoux,1964--)

赛多克斯就读于缅因大学(University of Maine at Orono)生物化学专业(1982-1986年)。缅因大学是所公立大学,成立于1862年,主校区位于缅因州欧洛诺市。1986 年,赛多克斯获得理学学士学位。

赛多克斯在普林斯顿大学攻读分子生物学专业的博士学位(1086-1991年),导师是Dr. Iva Greenwald。他是美国科学院院士,HHMI研究员,主要运用模式生物线虫从事遗传与发育研究,其主要研究方向为LIN-12/Notch信号通路。赛多克斯当年入学时拿的就是普林斯顿奖学金(Princeton Fellowship),进入博士课题之后获得霍华德·休斯医学研究所博士奖学金(Howard Hughes Medical Institute Pre-Doctoral Fellowship)。

博士毕业后,她在华盛顿卡内基研究所(Carnegie Institution of Washington)做博士后(1991-1995 年),师从Dr. Andrew Fire从事发育生物学的研究。华盛顿卡内基研究所是卡耐基基金会旗下的研究机构。Dr. Andrew Fire等发现了RNA干扰(RNAi),获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖,其研究成果可快速“敲除”特定基因的表达,从而定义基因的生物学功能,RNAi还为引起疾病的沉默基因提供了潜在的治疗途径。

博士的5年期间,赛多克斯共发表论文3篇,第一作者2篇,均为《细胞》;第二作者1篇,为《自然》。三篇文章均是与导师合作,第二作者那篇还有一个合作者。在此基础上,赛多克斯博士后拿的是海伦黑—慧特尼博士后奖学金(Helen Hay Whitney Post-Doctoral Fellowship,全美每年只有20名左右)。

博士后的4年期间,赛多克斯共发表论文3篇,第一作者2篇,《发育生物学》、《发育》各1 篇。第二作者1篇,是《欧洲分子生物学组织杂志》。就期刊质量而言,《自然细胞生物学》与《分子细胞》和《基因与发育》相当,并与《欧洲分子生物学组织杂志》接近,《自然-神经科学》与《神经元》相当。

科学家的学术谱系(academic genealogy)也是我们了解他受过的科学训练的基本情况的途径之一。师承关系在培养科学顶尖人才方面有强大作用,许多世界顶尖科学家有像类同的经历,通常都在其他顶尖科学家的实验室里工作过,然后依次成为下一代顶尖科学家的导师。这里存在一个重要的机制,可将一代人的科学传统传给下一代。由于徒弟们对于自己的老师有很强的认同感(有时达到英雄崇拜的地步),科学品位的方向通过师徒链而传承。后来他们自己当了导师后,“这些精英科学家从自己的言行态度上讲,常会把当徒弟时观察到的言行模式复制一些出来。相反地,找不到合适的导师,会极大地影响一个人的学术生涯,尤其是早期科学生涯。大科学家是大科学家挑选出来的。在当代,识别一位科学家的出身,在哪个大学毕业,在哪个实验室受过训练,有很大的参考经验价值。

 “十大原则“”中说一般来讲,科班出身的老板各方面都要正规些”。确实,有一定道理。“出身和学历背景教差的老板”往往不值得信任。关注科学师承关系能够使人们更加清晰地认识到导师这一社会角色在知识生产、传承和创新中的重要作用,进一步提高科学家职业的社会声望和社会地位。

“同一行业的大腕,新星教授”也是适合选做导师的人选。我们在《博士论文的质量究竟可以达到什么样的水平?(世界著名大学探秘--约翰斯·霍普金斯大学4)》中介绍过,施一公在作颜宁的博士导师就是经历从助理教授到副教授最后到教授的全过程。这是博士与导师共同成长的光辉典范。

宋洪军(1970--)现为宾夕法尼亚大学医学院神经科学系佩雷尔曼神经讲席科学教授,美国医学科学院院(2020年),美国科学促进会(AAAS Fellow)(2021届)会士。

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宋洪军(1970--)

   

宋洪军毕业于武汉市武钢三中(88届)。在高中期间,宋洪军分别在高一、高二学年。获得计算机、数学全国高中竞赛三等奖各一项。

宋洪军就读于北京大学生物系(1988-1992年)。本科毕业后,宋洪军到哥伦比亚大学(1992-1995年)攻读博士学位,师从蒲慕明教授。

由于蒲慕明1995年12月离开哥伦比亚大学,1996年1月受聘圣地亚哥加州大学生物学系(UCSD)Stephen W. Kuffler 讲座教授,将整个实验室的学生带到UCSD,宋洪军被迫中断了哥伦比亚大学的博士学业,获得了哥伦比亚大学理学硕士学位(MS)。在此期间,发表论文2篇,第二作者一篇《神经元》(Dan Y, Song HJ, Poo MM. Evoked neuronal secretion of false transmitters. Neuron. 1994 Oct;13(4):909-17.)第三作者一篇《冷泉港定量生物学》(Poo M, Dan Y, Song H, Morimoto T, Popov S. Calcium-dependent vesicular exocytosis: from constitutive to regulated secretion. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995;60:349-59.)

宋洪军跟随蒲慕明转入UCSD,直接取得UCSD的学籍继续完成博士工作。1998年,宋洪军获得发育/细胞神经生物学博士学位。宋洪军的博士成果分别刊登在《自然》、《科学》、《神经元》杂志上。第一作者3篇,一篇《科学》(Song H, Ming G, He Z, Lehmann M, McKerracher L, Tessier-Lavigne M, Poo M. Conversion of neuronal growth cone responses from repulsion to attraction by cyclic nucleotides. Science. 1998 Sep4;281(5382):1515-8.),一篇《自然》(Song HJ, Ming GL, Poo MM. cAMP-induced switching in turning direction of nerve growth cones. Nature. 1997 Jul 17;388(6639):275-9. Erratum in: Nature 1997 Sep 25;389(6649):412.),一篇《神经元》(Song H, Ming G, Fon E, Bellocchio E, Edwards RH, Poo M. Expression of a putative vesicular acetylcholine transporter facilitates quantal transmitter packaging. Neuron. 1997 May;18(5):815-26.)此外,还有第二作者2篇,分别是《自然》(Fitzsimonds RM, Song HJ, Poo MM. Propagation of activity-dependent synaptic depression in simple neural networks. Nature. 1997 Jul 31;388(6641):439-48.)《神经元》(Ming GL, Song HJ, Berninger B, Holt CE, Tessier-Lavigne M, Poo MM. cAMP-dependent growth cone guidance by netrin-1. Neuron. 1997 Dec;19(6):1225-35.);第三作者一篇《神经科学》(Sternfeld M, Ming G, Song H, Sela K, Timberg R, Poo M, Soreq H. Acetylcholinesterase enhances neurite growth and synapse development through alternative contributions of its hydrolytic capacity, core protein, and variable C termini. J Neurosci. 1998 Feb 15;18(4):1240-9.)。宋洪军在博士期间的成绩,可能是中国籍学生中最好的,没有之一。

1998年,宋洪军在美国加州的萨克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)跟随Charles F. Stevens和Fred H. Gage两位HHMI研究员做博士后研究。萨尔克生物研究所是坐落在加州南部拉霍亚(La Jolla)北郊悬崖边缘的一个独立非营利科学研究机构。它的创建者乔纳斯·萨尔克(Jonas Salk)是防治脊髓灰质炎(小儿麻痹症)疫苗的发明者。研究所自建立50年来,有数个诺贝尔奖获得者在此工作过,其中包括DNA双螺旋结构的发现者詹姆斯.沃森。这所研究所是美国生命科学领域成果最多、品质最高的研究机构之一:2004年,时代高等教育增刊将索尔克研究所列为世界第一的生物医学研究机构;2009年,科学观察将其列为神经科学和行为学领域全球第一的研究所。

Fred H. Gage教授是国际著名的神经生物学家,他在神经生物学和干细胞生物学的交叉研究领域做出了卓越的贡献,是国际上神经干细胞研究领域的权威科学家之一,曾任国际干细胞研究学会的主席。

Charles F. Stevens神经生物学教授,美国神经科学学会颁发的最高荣誉拉尔夫·杰拉德奖(Ralph W. Gerard Prize)得主(1999年),利用电生理、分子生物学、功能成像、电子显微镜、光学显微镜、比较神经解剖学、理论研究等各种方法阐明神经环路是如何计算的。

博士后期间,松洪军发表论文数篇,第一作者一篇《自然》(Song H, Stevens CF, Gage FH. Astroglia induce neurogenesis from adult neural stem cells. Nature. 2002 May 2;417(6884):39-44.)此外,宋洪军与蒲慕明、明国莉等合作还有多篇论文,其中2篇《自然》1篇,1篇《细胞》,1篇《神经元》,1篇《《自然-神经科学》等。

2002年宋洪军到约翰斯·霍普金斯大学医学院细胞工程研究所工作,同任神经病学与神经科学助理教授。

 

科研成就:导师团队已经达到的高度

导师团队的科研成就,可以从学术论文、科研奖励等几个方面做分析。

芬恩伯格在2001-2010年期间,共有20篇论文,5篇第一作者,15篇通讯作者。其中《科学》2篇、都是通讯作者;《自然》1篇,唯一作者,应该是属于“大家”写的那种综述。《自然》的子刊《自然-遗传学》5篇(其中唯一作者1篇),《自然-癌症评论》1篇(第一作者),《自然-遗传学评论》1篇(第一作者),《美国人类遗传学》4篇,《美国科学院院刊》3篇(第一作者1篇),《美国医学协会期刊》1篇,《癌细胞》1篇、《基因组评论》1篇。

芬恩伯格在他50-60岁期间仍有多篇第一作者文章还是值得注意的。“十大原则 ”的第一条就是“老板自己做第一作者”。“遇到抢第一作者的老板,你赶快换老板,没有任何商量的余的,这是个大坏蛋!”芬恩伯格是否是“抢第一作者”存疑。

芬恩伯格的研究开辟了遗传学研究的另外一条主要路径——表观遗传学,影响很大。我们挑他的几个重要发现:

芬恩伯格给出了一个系统地将表观遗传信息地融合到传统的遗传学研究中的框架。和遗传序列从双亲传递给孩子一样,位于我们基因上的表观遗传“标记”也能被遗传。这些“标记”——通常是甲基基团——附着在基因骨架上并能传递信息,例如标记某个基因来自双亲中的哪一方。这些标记通常还能打开或关闭基因。但也同DNA序列发生变化一样,获得或丢失表观遗传标记也能导致疾病如癌症的发生。 所以,在研究常见疾病(如癌症、心脏病和糖尿病)的影响因子时,应该同时考虑到先天遗传信息和表观遗传信息(Epigenetics)。

芬恩伯格认为:“表观遗传因素并不是和所有的人类疾病都有联系,但开发新的技术来确定表观遗传变化何时、何处能影响到健康,是绝对必要的”(Bjornsson H, Fallin D, Feinberg AP.  An integrated epigenetic and genetic approach to common human disease. Trends in Genetics, 20:350 358, 2004.)

芬恩伯格的研究表明,原来一直认为癌症是单个细胞核DNA发生了一系列明显生物学改变而引起的一组疾病的观点可能被一种更复杂的说法所代替,那就是癌症最早开始于干细胞的甲基化改变。芬恩伯格提出“表观遗传学改变在肿瘤发生中早过突变”的难点,他们认为 肿瘤发展需要三个步骤。第一步,在特定的器官或是组织的祖先细胞内发生由不正常的肿瘤起源基因所介导的表观遗传学损伤。这导致一系列的准备引发新的生长的细胞产生。第二步,这群发生了遗传学改变的祖先细胞发生突变,例如白血病发生中的染色体重排。以前认为这是肿瘤发生的第一步。第三步,就是遗传学以及表观遗传的不稳定,并导致肿瘤的进一步发生。(Feinberg AP, Ohlsson R, and Henikoff S. The epigenetic progenitor origin of human cancer. Nature Reviews Genetics, 7:21-33, 2006.)

芬恩伯格的研究发现,人类DNA上的表观遗传(epigenetic)化学标记一生中不断变化,并且变化程度在家庭成员之间是相似的。据此认为,表观遗传特征虽然不能进行严格意义上的遗传,却能够被我们的遗传组成所影响。这一发现将有助于解释为什么疾病易感性会随着年龄增长而增加。芬恩伯格和同事在实验中着重研究了甲基化——一种特殊类型的表观遗传标记。DNA样本来自冰岛大约600个人,分别于1991年和2002年至2005年间采得。研究人员测量了111个样本中每个样本的DNA甲基化总量,并比较了同一个人的采自2002年至2005年间和1991年的DNA甲基化总量。结果发现,在这大约11年的时间跨度中,大约三分之一个体的甲基化量发生了变化。不过变化的方向并不一致——一些人的甲基化总量增加,另一些人的则发生丢失。研究人员随后又测量了从美国犹他州拥有北欧和西欧血统的人身上采集的DNA样本,这些样本的采集时间跨度为16年,最后得到了相似的结果。不过研究人员同时发现,同一家庭内的成员之间倾向于拥有同一类型的变化——如果一个家庭成员随着时间丢失了甲基化,那么其他家庭成员也会发生类似的丢失。(Bjornsson HT, Sigurdsson MI, Fallin MD, Irizarry RA, Aspelund T, Cui H, Yu W, Rongione MA, Ekström TJ, Harris TB, Launer LJ, Eiriksdottir G, Leppert MF, Sapienza C, Gudnason V Feinberg AP. Intra-individual change over time in DNA methylation with familial clustering. JAMA, 299:2877-2883. 2008. 

芬恩伯格是2001年科学信息研究所被高度引用(前0.1%)的研究人员之一,他发表了250多篇同行评议的研究和评论文章。他的随机引物法是一种核酸标记技术,对现代分子生物学起了重要作用,这使得他的论文成为汤森路透有史以来被引用最多的100篇论文之一。

芬恩伯格的研究侧重于理解遗传和环境因素影响正常发育和疾病的表观遗传机制。他的早期工作发现DNA甲基化模式的改变是癌细胞的早期标志。随后,他发现了人类肿瘤中IGF2印记的缺失,并为癌症的表观遗传假说提供了第一个证据,证明了表观遗传变化导致癌症风险增加的机制。从那以后的几十年里,芬恩伯格和他的同事们塑造了我们对DNA甲基化和其他表观遗传变化的理解,以及它们在流行病学和医学中的应用,并为表观基因组的研究引入了开创性的统计和实验室方法。他和同事们在癌症中发现了人类印记基因和印记缺失(LOI),并通过对贝克威斯-魏德曼综合征的研究证明了癌症的表观遗传假说。

芬恩伯格给出了一个系统地将表观遗传信息地融合到传统的遗传学研究中的框架。和遗传序列从双亲传递给孩子一样,位于我们基因上的表观遗传“标记”也能被遗传。这些“标记”——通常是甲基基团——附着在基因骨架上并能传递信息,例如标记某个基因来自双亲中的哪一方。这些标记通常还能打开或关闭基因。但也同DNA序列发生变化一样,获得或丢失表观遗传标记也能导致疾病如癌症的发生。 所以,在研究常见疾病(如癌症、心脏病和糖尿病)的影响因子时,应该同时考虑到先天遗传信息和表观遗传信息。

芬恩伯格的研究表明,原来一直认为癌症是单个细胞核DNA发生了一系列明显生物学改变而引起的一组疾病的观点可能被一种更复杂的说法所代替,那就是癌症最早开始于干细胞的甲基化改变。芬恩伯格提出“表观遗传学改变在肿瘤发生中早过突变”的难点,他们认为 肿瘤发展需要三个步骤。第一步,在特定的器官或是组织的祖先细胞内发生由不正常的肿瘤起源基因所介导的表观遗传学损伤。这导致一系列的准备引发新的生长的细胞产生。第二步,这群发生了遗传学改变的祖先细胞发生突变,例如白血病发生中的染色体重排。以前认为这是肿瘤发生的第一步。第三步,就是遗传学以及表观遗传的不稳定,并导致肿瘤的进一步发生。(Feinberg AP, Ohlsson R, and Henikoff S. The epigenetic progenitor origin of human cancer. Nature Reviews Genetics, 7:21-33, 2006.)

芬恩伯格的研究发现,人类DNA上的表观遗传化学标记一生中不断变化,并且变化程度在家庭成员之间是相似的。据此认为,表观遗传特征虽然不能进行严格意义上的遗传,却能够被我们的遗传组成所影响。这一发现将有助于解释为什么疾病易感性会随着年龄增长而增加。芬恩伯格和同事在实验中着重研究了甲基化——一种特殊类型的表观遗传标记。DNA样本来自冰岛大约600个人,分别于1991年和2002年至2005年间采得。研究人员随后又测量了从美国犹他州拥有北欧和西欧血统的人身上采集的DNA样本,这些样本的采集时间跨度为16年,最后得到了相似的结果。不过研究人员同时发现,同一家庭内的成员之间倾向于拥有同一类型的变化——如果一个家庭成员随着时间丢失了甲基化,那么其他家庭成员也会发生类似的丢失。

他开创了表观基因组学领域,开发了分子和统计表观基因组分析的关键工具,发现了驱动许多区分正常组织和癌症的基因差异表达的CpG岛“海岸”,绘制了正常造血发育中甲基化组的第一张图谱,同时还发现了诱导多能干细胞(iPSC)重编程涉及正常组织发育和癌症的关键表观遗传靶标。他领导了人类癌症的第一个全基因组亚硫酸氢盐测序分析,发现了与核纤层相关的异染色质对应的大的低甲基化结构单元,以及在上皮-间质转化中破坏这些单元的机制。他也是人类表观基因组学研究其他常见疾病的先驱,首次进行了EWAS/GWAS综合分析,并发现了与环境相互作用导致类风湿关节炎和糖尿病的隐藏基因组变异。他还帮助创建了表观遗传流行病学领域,发现了疾病遗传变异的表观遗传中介。他也做出了一些重要的理论贡献,包括癌症的表观遗传祖假说和熵在表观遗传发育和疾病中的作用。

他在进化、发育和癌症中追求基因驱动的表观遗传可塑性的新模型,这可能有助于解释拉马克式遗传,使表观遗传学与达尔文主义相协调。他用蜜蜂作为模型来测试这些想法,他发现了甲基化在整个生物体中介导可逆行为的第一个证据。他证明了他的模型,即癌症的进展是由表观遗传不稳定性引起的,而不是转移特异性的驱动突变,发现了一种可逆的潜在生化机制。他还从全基因组亚硫酸盐测序(WGBS)数据中开发了第一个表观遗传能量景观,使用香农熵可以量化全基因组的甲基化随机性,并将熵与染色质结构联系起来。他是为数不多的几个人之一,他在变革性评论论文中的概念思维,他广泛使用的先进方法论,以及他影响深远的实验研究,改变了我们做科学和思考科学的方式。

2001年,芬恩伯格获得Method to Extend Research in Time(MERIT)奖,这是美国国立卫生研究院设立的研究拓展长期资助基金,旨在对成就突出的科学家的长期资助,初期为5年,之后可继续资助3~5年。名额有限,由NIH的顾问及管理人员选定被资助人。2010年芬恩伯格获得了卡罗琳斯卡医学院颁发的荣誉博士学位。卡罗琳斯卡医学院(瑞典语:Karolinska Institutet)又译卡罗琳斯卡学院或卡罗琳医学院,是一所医学大学,位于瑞典首都斯德哥尔摩郊外的索尔纳市,建立于1810年。卡罗林学院在全世界的高等教育中,是最大的一所单一医学院。学院中有一个委员会,专门负责颁发诺贝尔生理学或医学奖。

芬恩伯格因其开创性的工作获得了学术界的认可。芬恩伯格教授获得了NIH颁发的表彰具有杰出创造力的科学家的癌症表观遗传学先驱Feodor Lynen奖,两次DP1奖,以及乌普萨拉大学(2007年)、卡罗琳学院(2010年)和阿姆斯特丹大学(2013年)的荣誉博士学位。2011年,他被任命为约翰斯·霍普金斯首届吉尔曼学者,2015年被任命为彭博杰出教授(约翰斯·霍普金斯医学院、怀廷工程学院和彭博公共卫生学院)。

芬恩伯格是美国医学遗传学学院的创始成员,并担任《癌症研究》、《美国人类遗传学杂志》和《癌细胞》的副主编。他主持或共同主持了许多关于表观遗传学和癌症基因组学的研讨会和研讨会,是美国国立卫生研究院表观遗传学路线图倡议和国际人类表观基因组联盟的关键领导人。自2014年以来,他一直担任美国国家环境健康科学咨询委员会的成员,最近被任命为NIH理事会的成员。

赛多克斯就进入约翰斯·霍普金斯大学后,一直在医学院分子生物学与遗传学系任教,四、五年高升一级,助理教授(1995.10-2000.12)、副教授(2000.12-2004.11)、教授(2004.12-至今)。41岁任HHMI研究员(2005.6-至今)。

在助理教授的5年期间,赛多克斯共发表论文11篇, 其中,第一作者4篇,《自然》2篇,《发育》2篇;通讯作者2篇,《发育生物学》1篇,《分子细胞》1篇; 合作作者 5篇,《发育》2篇,《基因与发育》2篇,《细胞生物学》1篇。

做助理教授初期(1996年),赛多克斯就获得修雅尔学者(Searle Scholar) 。美国的Searle学者奖设立于1981年,专门颁发给化学和生物学领域的科学家。每位得主获24万美金的奖励,以津贴的方式资助已经作出了“重要的创新研究”贡献、并有在做继续的重大课题的助理教授。每年颁发10-20个奖项。

在助理教授后期(1999年),赛多克斯获得“美国青年科学家总统奖” (The Presidential Early Career Award for Scientists and Engineers,简称PECASE)。该奖是1996年2月由当时的美国总统克林顿设立,是美国政府对青年学者在开拓自己独立研究生涯方面的最高荣誉,每年评选一次,并且获奖者终身只能获得一次。1997年首次颁发,现在是美国政府为青年科学家与工程师授予的最高荣誉,奖励各研究领域内最富潜力的青年学者。该奖由九个美国政府部(署)提名(赛多克斯是由美国国立卫生研究院提名)独立从事研究不久、但已展现出科学前沿领袖能力的科学家或工程师参评,美国国家科学技术委员会负责协调相关部门实施该奖的评审。该大奖包括100万美元研究经费,分五年提供每位获奖人。每年100名获奖者都将前往白宫接受颁奖。

副教授的4年期间,赛多克斯共发表论文7 篇,其中, 通讯作者6篇,《自然》、《基因与发育》、《美国科学院院刊》、《当代生物学》、《发育》、《发育细胞》各1篇;合作作者1篇,为《 细胞的分子生物学》。

在副教授期间,赛多克斯获颁声誉卓著的2001年度麦克阿瑟奖(Mac Arthur Fellowship)。该奖别名“天才奖”,创立于1981年,为纪念银行生命灾难公司的创始人约翰D麦克阿瑟而命名。每年评选一次,旨在表彰在社会发展中发挥重要作用的具有非凡创造性的杰出人士,奖金50万美元,分5年颁发,每年10万美元;获奖者可自由支配。获奖者被视为专业领域中的顶尖人物,在5年内获得完全自由支配的50万美元奖金。至今已有827名获奖者,年龄从18岁至82岁不等。麦克阿瑟奖既不要求个人提交申请,也不需要面谈;由多位在同领域有卓越贡献的专业人士以匿名审核方式遴选产生,遴选的标准包括过去的成就、原创性与前瞻性等要件。麦克阿瑟奖被视为美国跨领域最高奖项之一。  

教授的20年期间,赛多克斯共发表论文66 篇,平均每年3篇。但是这些为数不多的研究论文中,质量均属上乘,《细胞》《自然》,《科学》多篇,绝大大数论文都只是2、3人合作,导师与研究生密切接触与精诚合作。

当使用CRISPR技术进行基因编辑时,DNA断裂通常会相当可靠地发生,但DNA修复却往往并非如此。2017年底的PNAS(Precision Genome Editing Using Synthesis-Dependent Repair of Cas9-Induced DNA Breaks。), 赛多克斯课题组通过实验验证了基因编辑过程中DNA高效修复的两个必要条件;线性供体DNA与约35个核苷酸的短片段长度。

赛多克斯研究组指出,食品科学原理帮助他们确定了细胞内不寻常的液滴如何保持空间组织性并避免溶解到细胞内部的其他凝胶状部分。他们的研究可能促进对细胞进化的科学理解,并帮助食品和化学工业的科学家们开发更好的方法来保持液体混合物不分离开来。研究结果发表在2021年9月10日的Science期刊上,论文标题为“Regulation of biomolecular condensates by interfacial protein clusters”。

RNA介导的干扰(RNA-mediated interference,RNAi)是一种利用的小RNA进行基因沉默的保守机制。在线虫中,小RNA靶向的转录本会作为小RNA扩增模板,将这种基因沉默的记忆传给下一代。RNAi的核心机制是RNA诱导沉默复合体(RNA-inducedsilencing complexes,RISC),该复合体由单链RNA与Argonaute蛋白结合组成。RISC复合体可以识别互补RNA,并通过降低RNA稳定性以及翻译效率来影响沉默。在许多生物体中的,小RNA途径会通过放大小RNA产生的循环,从而达到最大的基因沉默效果。在线虫的核周凝聚体“星云区域“(Nuage)中积累的因子可能也与RNAi遗传有关,包括Argonaute、WAGO-4和解旋酶ZNFX-1,但这些因子是否参与小RNA的扩增还不得而知。

2022年6月23日,赛多克斯研究组在Nature Cell Biology上发表了文章The conserved helicase ZNFX-1 memorializes silenced RNAs in perinuclear condensates,发现解旋酶ZNF-1形成核周围凝聚体将RNAi的沉默效应延伸到下一代。

宋洪军团队与明国莉团队是长期紧密合作的科研团队。宋洪军(Hongjun Song)、明国莉(Guo-Li Ming)夫妇是一对耀眼的学术明星,可以称之为科学“神仙眷侣”。

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宋洪军教授和明国莉教授

他们是武汉武钢三中同班同学,以后,宋洪军在北京大学生物系就读,明国莉在同济医科大学公共卫生学院妇幼卫生专业(5年制)就读。大学毕业后,宋洪军先去哥伦比亚大学读博士,明国莉随后也到哥伦比亚大学读博士,都是师从蒲慕明。随后与蒲慕明一同转入圣地亚哥加州大学。1995年,明国莉获得哥伦比亚大学的文学学士学位,因为只读了一年的研究生课程。

在博士期间,明国莉生下第一个儿子;在助理教授时期,生了第二个儿子。2002年,明国莉获得圣地亚哥加州大学发育/细胞神经生物学博士学位,与宋洪军一同加入霍普金斯大学医学院,2007年同时晋升为副教授,2011年同时晋升为教授。他们夫妻二人在大学毕业后不到20年的时间内成长为美国著名大学医学院的正教授,在不到10的时间内以多篇《细胞》《神经元》论文取得著名HYJ制度中的终身职。HYJ制度即Harvard-Yale-Johns Hopkins System。在这种制度下,学校教师分为senior faculty和junior faculty。senior faculty就是professor,正教授,有终身职,junior faculty没有终身职,但是junior faculty分为assistant professor和associate professor两档。2014年,宋洪军教授和明国莉教授一同调入宾夕法尼亚大学医学院。2019年明国莉先宋洪军一年成为美国国家医学院士。

宋、明实验室主要研究两个核心课题:(1)发育和成年哺乳动物大脑中的神经干细胞调控和神经发生,以及这些过程如何影响神经功能;(2)哺乳动物神经系统的表观遗传和表转录组学机制及其功能。该实验室还对解决这些机制的功能障碍如何与大脑疾病有关感兴趣。

2007年,在《细胞》的论文中,宋、明等发现了精神分裂症和其他情绪障碍的一个重要风险因子在正常成熟大脑中的作用。这种基因就是disc1(编码DISC1蛋白),它编码一种在成熟大脑中充当新生神经细胞的一类“音乐指挥棒(musical conductor)”,指导新细胞达到适当的位置,以使它们能够完美地整合进我们复杂的神经系统中。如果DISC1蛋白不能正常工作,那么新的神经元就会无法融入神经系统“大家庭”。

 2009年,仍然在《细胞》杂志上,宋、明等发现在成年人海马体新形成的神经元中抑制DISC1基因表达,将导致AKT过度活跃,而AKT基因是一种与精神分裂症相关的基因。进一步研究表明,抑制DISC1基因或基因改良AKT信号所导致的神经细胞发育异常,可以通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白进行改善。这项研究成果表明DISC1基因的又一重要作用:破坏DISC1基因表达将导致新生神经元发生错误的迁移和定位,并最终导致海马体神经细胞出现病理性混乱。

  2011年,还是在《细胞》(Cell)杂志上,宋、明等报告研发了一种遗传标记新方法,可以帮助追踪成体小鼠海马齿状回(dentate gyrus)中的单个静态的,能表达巢蛋白的放射状胶质细胞样细胞(radial glia-like,RGL)前体。这种克隆分析方法能识别出RGL活化多个模式,包括对称的,和不对称的自我更新。这些研究结果都表明RGLs是自我更新,多能性神经干细胞,这一研究也为了解成人神经干细胞提供了重要资料。

2019年12月,宋、明团队在《细胞》(Cell)上发表了题为“A Patient-Derived Glioblastoma Organoid Model and Biobank Recapitulates Inter- and Intra-tumoral Heterogeneity”的文章。该文章向大家介绍了课题组新开发的可以较好维持原肿瘤特性并且能够在短时间内建立的病人来源的胶质母细胞瘤体外类器官模型Patient-derived glioblastoma organoids (GBOs) 。

2022年7月,宋、明国莉的研究团队共同在 Nature发表研究论文,揭示了人类大脑的海马区域终生存在未成熟的神经元细胞,并且在成年人中仍然保持有产生新的神经元的能力。与此同时,研究团队报道了未成熟神经元在人类整个生命周期和阿尔茨海默症之中的分子图谱。该研究揭示了人类海马未成熟神经元在整个生命周期和神经疾病中的转录组学的分子特征,为进一步探索其在脑部疾病中的应用奠定了分子生物学基础,为深入研究成年人脑神经发生及其在记忆、情绪、行为和大脑疾病中的作用铺平了道路。

2023年,宋、明国莉课题组在《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)发表了题为”Advances in brain epitranscriptomics research and translational opportunities “的综述文章,该综述首先简要介绍了RNA修饰的种类、分布及其在调节RNA代谢中的功能;其次着重回顾了目前在模式动物上,关于RNA修饰在调控神经发育以及大脑功能上的研究进展;此后归纳总结了表观转录组的异常与神经发育疾病、神经退行性疾病、脑部肿瘤与精神疾病等人类大脑疾病发生的密切相关性;最后分析了表观转录组潜在的临床转化机会,包括作为神经疾病诊断的标记物、开发针对异常RNA修饰的小分子药物与基因疗法、针对性干预并恢复由异常的RNA修饰所影响的下游通路、以及利用RNA修饰提高mRNA疫苗与mRNA疗法的有效性等,并总结了目前制约表观转录组在神经系统中进一步转化应用的因素,总结了目前该领域所遇到的挑战与未来方向。这些研究将进一步推动我们对人类大脑疾病致病分子机制的理解,并为更新、更有效的治疗方法的发展铺平道路。

在这个物欲横流、急功近利的时代,还有如此艰辛地耕耘跋涉的青年科学家,更值得人们的敬佩与学习。宋、明教授应当是有志于科学事业的当代华人青年学生的学习楷模。

培养学生:指导博士成长具备的深度

 作为一个导师,不要自己的科研成果很优秀,还必须在指导学生方面卓有成效,否则那就是一个杰出的研究者,而不是一个诲人不倦的良师益友。考察一个导师的指导学生的成效有很多种途径,主要包括看学生的博士论文水平达到何种高度、学生毕业之后能够找到何种工作、以及现在在读的博士主要是些什么程度的学生,等等。

芬恩伯格的学生资料很少,我只查到一位学生,2002年入学的Hans Bjornsson(University of Iceland, College of Medicine)以第一作者身份在《美国医学协会期刊》上发表1篇论文(Bjornsson HT, Sigurdsson MI, Fallin MD, Irizarry RA, Aspelund T, Cui H, Yu W, Rongione MA, Ekström TJ, Harris TB, Launer LJ, Eiriksdottir G, Leppert MF, Sapienza C, Gudnason V Feinberg AP. Intra-individual change over time in DNA methylation with familial clustering. JAMA, 299:2877-2883. 2008.)《美国医学协会期刊》经常被列为医学期刊中拥有最高影响因子之刊物〔同级刊物有《新英格兰医学期刊 (The New England Journal of Medicine)与《柳叶刀医学期刊》)。

赛多克斯的学生在2001-2010年十年里,3位学生是已经毕业的人类遗传学专业博士生,3位学生是在读的生物化学、细胞与分子生物学(Biochemistry, Cellular & Molecular Biology (BCMB))专业博士生,这两个专业是分子生物学与遗传学系的主要专业。2003年入学的Chih-Chien (Ken) Cheng(台湾大学毕业)以第一作者身份在《细胞》上发表1篇(Cheng K. , Klancer R. , Singson A, and Seydoux G . Regulation of MBK-2/DYRK by CDK-1 and the pseudo-phosphatases EGG-4 and EGG-5 during the oocyte-to-embryo transition. Cell, 139(3):560-72,2009.)。2001年入学的Michael Stitzel(宾夕法尼亚州立大学毕业)以第一作者身份在《科学》上发表1篇(Stitzel, M. and Seydoux, G . Regulation of the oocyte-to-zygote transition. Science 316, 407-8,2007.),在《当代生物学》上发表1篇(Stitzel, M., Pellettieri, M. and Seydoux, G The C. elegans DYRK kinase MBK-2 marks oocyte proteins for degradation in response to meiotic maturation. Current Biology 16, 1–7,2006)。1999年入学的Cynthia DeRenzo(弗吉尼亚大学毕业)以第一作者身份在《自然》上发表1篇(Derenzo, C., Reese, K. and Seydoux, G. Exclusion of germ plasm proteins from somatic lineages by cullin-dependent degradation. Nature 424, 685-9,2003)。这样,赛多克斯的三位毕业生的博士论文“囊括”了CNS,真的十分壮观。不仅严格训练了学生,而且使学生进入科学殿堂初期就达到了很高的水准,为学生未来的科学生涯铺平了道路。

论文是发表是科学家的科学发现。论文可以看数量也可以看质量。赛多克斯摒弃急功近利,坚持科研的质量、回归科学本质,秉持“慢”的理念,让“论文”飞一会儿。

赛多克斯已毕业学生中有一位中国学生,王悦萌,1988年4月出生,2009年本科毕业于清华大学生物科学与技术系。她是2004年全国高中数学联赛(省级赛区)一等奖获得者,具有保送资格。2005年参加高考,是辽宁铁岭市理科状元,分数是644分。在大学里,是清华大学生物系学生会副主席,全部课程学分绩点排名年级第一,获得2006-2007学年度高等学校国家奖学金。大学毕业时获得 “清华大学优秀毕业生”称号(全校57名同学),生物系的2人之一。

在博士期间,王悦萌发表论文 2篇,第一作者一篇《遗传学》(Genetics)(Wang Y, Wang JT, Rasoloson D, Stitzel ML, O’ Connell KF, Smith HE, Seydoux G.G3 (Bethesda). 2014 Feb 19;4(2):231-41.). 第二作者一篇 《基因,基因组,遗传学》(Paix A, Wang Y, Smith HE, Lee CY, Calidas D, Lu T, Smith J, Schmidt H, Krause MW, Seydoux G.Genetics. 2014 Dec;198(4):1347-56)。

回国后,王悦萌担任了广州康山精准医学科技有限公司、康山医学检验实验室(广州)有限责任公司、康山专科门诊部(广州)有限公司等公司法定代表人,担任广州康山精准医学科技有限公司、康山医学检验实验室(广州)有限责任公司等公司高管。

“十项原则”从反面提出考察培养的学生是否可以做教授作为判定导师资格的一个重要指标:“如果你想走学术道路,但你选的老板手下从来没出过Faculty,那要么这个Lab不出文章,要么老板很坏,什么好处都要落到他自已头上。甚至这个Lab还出过几篇像样的文章,如果还有别的选择,最好不要去。”

宋洪军博士培养学生的能力与成果都很好,特别值得中国学生关注,我们仅举两个中国学生的实例,就可以作证这样的结论。

段昕,1998年毕业于山东省实验中学,被保送进入清华大学生物系学习(1998-2002年)。2002年,段昕以全系第一名的成绩从清华大学生物系毕业,并荣获蒋南翔奖学金,清华大学优秀毕业生称号。随后赴约翰.霍普金斯大学医学院攻读神经生物学博士学位(2002-2008年),师从宋洪军追李教授、副教授。博士期间内,发表第一作者论文2篇,一篇《细胞》(Duan X, Chang JH, Ge S, Faulkner RL, Kim JY, Kitabatake Y, Liu XB, Yang CH, Jordan JD, Ma DK, Liu CY, Ganesan S, Cheng HJ, Ming GL, Lu B, Song H. Disrupted-In-Schizophrenia 1 regulates integration of newly generated neurons in the adult brain. Cell. 2007 Sep 21;130(6):1146-58. ),一篇《当代神经生物学》(Duan X, Kang E, Liu CY, Ming GL, Song H. Development of neural stem cell in the adult brain. Curr Opin Neurobiol. 2008 Feb;18(1):108-15. )。2008年,段昕荣获约翰斯·霍普金斯大学大学医学院“年轻科学家奖”(Young Investigators Award)和国家优秀自费留学生奖学金。博士毕业后,段昕去哈佛大学做博士后。2016年段昕成为旧金山加州大学眼科助理教授,现为旧金山加州大学Weill神经科学研究所的副教授。段博士和邓博士合作研究视网膜如何与大脑 "对话",获得2017-18年威尔开拓者奖。

周毅,2012年于华东师范大学和美国科罗拉多州立大学获理学双学士学位。2012-2018年在约翰斯·霍普金斯大学医学院神经生物学博士学位,师从宋洪军教授。博士期间,发表第一作者论文1篇,《干细胞》(Zhou Y, Bond AM, Shade JE, Zhu Y, Davis CO, Su Y, Yoon KJ, Phan AT, Chen WJ, Oh JH, Marsh-Armstrong N, Atabai K, Ming GL, Song H. Autocrine Mfge8 Signaling Prevents Developmental Exhaustion of the Adult Neural Stem Cell Pool. Cell Stem Cell. 2018 Aug 21.)

2018-2023年,周毅在宾夕法尼亚大学跟随宋洪军教授进行博士后研究,绘制了人类海马未成熟神经元在整个生命周期的单细胞分子图谱,该进展为深入研究成年人脑神经发生及其在记忆、情绪、行为和大脑疾病中的作用铺平了道路。发表第一作者论文2篇,一篇《自然》(Zhou Y, Su Y, Li S, Kennedy BC, Zhang DY, Bond AM, Sun Y, Jacob F, Lu L, Hu P, Viaene AN, Helbig I, Kessler SK, Lucas T, Salinas RD, Gu X, Chen HI, Wu H, Kleinman JE, Hyde TM, Nauen DW, Weinberger DR, Ming GL, Song H. Molecular landscapes of human hippocampal immature neurons across lifespan. Nature. 2022 July 6.);一篇综述,《自然评论遗传学》(Zhou, Y., Song, H. & Ming, Gl. Genetics of human brain development. Nature Reviews Genetics. 2023 July 28)

2023年7月起,周毅任中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)研究员。主要从事神经发生、成体神经干细胞和新生神经元调控、单细胞组学、及相关脑疾病研究,使用单细胞多组学测序、转基因动物模型、人脑细胞和脑片培养模型、实时共聚焦成像等前沿技术平台,结合机器学习、深度学习等计算生物学算法分析进行大数据挖掘,深度解析大脑发育和疾病的调控机制。

赛多克斯是现任霍华德医学研究所研究员,选择赛多克斯做导师比较占优。她是分子生物学与遗传学系的专聘教授,年纪合适,科班训练扎实,实验室规模小,自身科研水平高,目前是《细胞》的编委,她在本科、博士、博士后、助理教授等各个阶段都获得很好的科研奖励,指导学生的博士论文质量高。

芬恩伯格是医学遗传所的专聘教授,研究领域偏冷,每年出的成果较少,需要长期的跟踪研究才能出很好的成果,况且他年逾篇大,实验室比较大,博士研候选人得到老师的关注与交流会比较少一点。

宋红军是神经科学系的专聘教授,三位教授中最年轻的一位,科研冲劲十足,培养出十分优秀的华人科学家,特别值得关注。

但是,关于学生培养,芬恩伯格、赛多克斯、宋红军三人实验室的网页上均没有严格列出学生的性质与毕业后去向,不能不说是一种缺陷。

 

当然,教授的人品极为重要。“十大原则”一文中提出的,有如下行为的教授是不足取的:老是登广告招人 ,实验室总是换人,实验室没有出过教授 ,人品口碑极差 ,被人揭发过有不良记录, 孩子或亲戚也在他的实验室,面试时很奇怪。这些都是值得注意。所有一切,并非别人的意见都是对的,时间、空间与人物的不同,往往有很大的差异,都需要博士候选人自己慢慢体会与摸索。

 

 



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