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抗衰老策略的当前趋势
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抗衰老策略的当前趋势
衰老是人体发生系统性变化的自然过程，它导致功能下降，患年龄相关疾病的风险增加，最终导致死亡。尽管进行了几十年的观察和研究，但这一过程尚未被人类干预有效改变。然而抗衰老疗法和化妆品的市场价值近600亿美元，预计在未来5年内将增长50%。尽管人们对此非常感兴趣，但该领域仍处于起步阶段，并受到重大承诺的推动，在减缓这一进程方面几乎没有产生影响。
困扰抗衰老疗法领域的一个主要问题是缺乏确定有效疗法的标准化。尽管衰老的生物学效应影响了许多领域，但候选治疗药物往往在狭窄的范围内进行评估，产生了炒作和资本投资，但最终无法提供承诺的效果。在最近的综述中，Rosen等人概述了老龄化研究的现状；审查正在调查的干预措施和目前可用于研究其疗效的模型；并讨论了这些模型的范围、实用性和局限性。最后，作者们提出了一个评估这些疗法和未来衰老相关研究的框架，以在该领域取得有意义的进展。
什么是衰老？
衰老是人体在整个生命周期中的正常变化。这是失去年轻、再生特性和获得有害特征的综合结果，随着时间的推移，这些因素之间的平衡趋向于退化过程。衰老影响生活的数量和质量。数量或寿命是衡量生存时间的指标，而质量或健康寿命是指个人在没有疾病肆虐的情况下能够充分发挥作用的寿命。衰老的影响不影响任何器官系统，高龄是一个公认的疾病风险因素（图1）。人们认为，由于环境因素或内在特性，如暴露于化学品、生殖能力、代谢变化和影响表观遗传学表达的因素，导致生物年龄的变化，进而会导致观察到的个体寿命的变化。事实上，近几十年来，随着现代医学的进步，我们看到了新的治疗方法和医疗保健的进步如何在文明世界中延长寿命。通过这种方法延长寿命的上限仍然未知。最终，理想的候选治疗药物应该阻止衰老的潜在机制，而衰老反过来可能会延长寿命。
图1 与高龄相关的常见疾病。在几乎所有器官系统中，高龄都是退行性疾病和癌症的已知危险因素。描述了一些最常见的疾病，它们造成了最大的死亡率。抗衰老策略的一个方向通常是针对疾病进展，而不是该器官系统中的衰老表型
衰老的标志和机制
驱动衰老表型和晚期生物年龄的力量是复杂的、多因素的，并且在机制上相互关联。最初有人提出，这一过程始于细胞中体细胞突变的积累，不同的衰老框架集中在整个衰老过程中的细胞和遗传趋势上。然而，在这一假设中仍然存在重大差距，DNA损伤作为一个统一的理论尚未得到证实。现在越来越清楚的是，衰老表型是调节稳态功能的几种分子途径发生大量改变的结果。2013年，López-Otín等人提出了一种新的范式来看待衰老的机制，称之为衰老的特征，并确定了在正常衰老过程中表现出来的九个关键变化，这些变化的操作可能会影响衰老过程。这些特征中的许多已经成为抗衰老疗法的机制靶点。然而这些特征是高度相互关联的，旨在针对单一特征的干预措施通常在狭窄的范围内进行研究，而衰老表型在生物体的每个生物尺度上通过多个特征表现出来（图2）。单一衰老标志的诱导不一定会产生总体上的晚期衰老表型。例如，孕激素动物模型中基因水平的单一突变会导致健康模式的改变，但总体寿命正常。同样，针对特定标志可能不会延缓衰老。
图2 衰老表型在组织生物学尺度上的表现。衰老表现出不同的特征，这取决于观察到衰老的生物学水平。该图概述了生物量表中每个点的衰老表型的水平和常见表现
在这里，作者们强调了衰老的三个特征的研究方法中的这一差距：（a）细胞衰老，（b）活性氧（ROS）产生，和（c）干细胞耗竭，这三个特征高度相互依赖，是治疗干预的新靶点。它们表现出相似的特征，通过相似的机制诱导，并导致相互表达。解开它们相互交织的机制，并在这个周期的背景下理解实验结果，可以帮助研究人员进一步解释抗衰老干预的效果，找出该领域的不足，并阐明最终影响衰老过程的未来治疗途径。
衰老的分子机制形成了一个复杂且高度互联的网络，导致了衰老表型的出现。它们作为衰老表型真正因果机制的作用被它们的重叠特征和相互诱导所混淆（总结于图3）。为了确定真正有效的抗衰老疗法，必须在相关模型系统中研究衰老和生物尺度的多个特征的影响。因此，识别有效的候选药物需要能够捕捉这些特征的方法。
图3 衰老三个关键特征的重叠特征：氧化应激、干细胞耗竭和衰老相关的分泌表型。这三个特征有共同的特征，如复制停滞、DNA损伤和炎症信号。一个标志的诱导可以产生其他两个标志特征的表现
衰老系统建模
确定理想的候选治疗药物需要衰老生理学的代表性模型。一个理想的衰老模型应该（a）概括衰老的特征、（b）提供实用和可操作的数据作为读数，以充分评估治疗效果。已经出现了几个关键的模型设计，有望确定抗衰老疗法的疗效。这些模型的方法各不相同，但提供了独特的益处和局限性，分为三大类：（a）计算机模拟，（b）体外和（c）体内（见表1）。
表1 用于评估抗衰老疗法的模型综述
治疗策略
抗衰老疗法在生物技术领域越来越受到关注，几家制药和生物技术公司将开发抗衰老疗法作为他们的研发。抗衰老治疗的重点是预防随着时间的推移而造成的损伤、恢复年轻特征（年轻化）以及损伤后更换组织的能力（再生）。这些抗衰老策略中的许多都围绕着减轻衰老的一个特征或针对特定的与年龄相关的疾病。在这里，作者们强调了抗衰老干预领域中四个新兴的感兴趣的领域（图4），并讨论了支持其实施的证据及其局限性。
图4 减轻衰老表型的治疗策略。新兴的治疗策略侧重于减缓随时间的降解（例如，饮食调整和衰老）或通过再生机制逆转衰老的影响（例如，细胞重编程和用于年轻再生的异时共生）
结论
抗衰老治疗领域非常活跃。然而，它目前的特点是一种新出现的模式，最初的兴奋和受欢迎，后来由于结果不佳而失去了兴趣。为了使该领域朝着有意义和有影响力的工作前进，必须进行一些改革。具体而言，必须对所有候选治疗方法和基线分析进行标准化，以帮助筛选最有可能对抗衰老的干预措施。
一个需要重大改革的领域是跨生物尺度的研究。尽管衰老在生物学的各个尺度上都有新的特征，但许多研究将其分析限制在一个尺度上，并假设其影响是传播的。此外，所收集的数据必须真正反映出对该规模老龄化特征的影响。分析应该直接测量特征，而不是测量替代标记，这可能是替代假设的结果。在表2中，作者们概述了可以在每个规模上使用的不同测定的例子，以证明治疗效果。最关键的是，必须在健康寿命和寿命的功能水平上证明疗效，以充分了解治疗效果，最好在哺乳动物模型中进行实验，以获得最大的临床相关性。
总之，一些有前景的策略正在出现，以对抗衰老表型。然而，仍然迫切需要方法标准化来有效地评估潜在的候选者。具体而言，需要增加候选药物对（a）体内器官和物理功能、（b）体内寿命、（c）通过使用最能代表衰老表型的测定法改变衰老的多个特征、（d）不同生物学尺度的治疗效果，以及最关键的（e）治疗干预的稳健性和寿命。有了这个全面而严格的评估框架，可以确定高影响力的治疗方法，以延长寿命和健康寿命。
表2 提出的有效评估抗衰老策略的标准化方法
参考文献
[1] Rosen RS, Yarmush ML. Current Trends in Anti-Aging Strategies. Annu Rev Biomed Eng. 2023 Jun 8;25:363-385. doi: 10.1146/annurev-bioeng-120122-123054.
以往推荐如下：
5. EMT标记物数据库：EMTome
8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0
9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target
13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM
19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台：GSCA
22. 研究资源识别门户：RRID
https://m.sciencenet.cn/blog-571917-1400226.html
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