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癌症自己创造运气：癌症起源理论

已有 997 次阅读 2023-9-6 06:40 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

癌症自己创造运气：癌症起源理论

任何疾病的成功治疗都需要了解病变组织中起作用的生物学。在19世纪和20世纪早期，传染病是导致死亡的主要原因(图1)。早期认识到这些疾病可以通过适当的检疫和卫生措施加以预防，随后发现细菌和病毒是它们的病原体，这启发了基础研究，预防和靶向化疗计划。这种思想上的演变给我们对感染的理解、预防和治疗带来了根本性的变化，从而大大降低了发病率和死亡率(图1)。公共卫生措施和疫苗的开发是这一成功的核心，防止了一些感染的发生。

随着二十世纪上半叶感染控制的改善，现代医学的发展实践被应用于癌症，癌症已经成为主要杀手之一(图1)。能够杀死快速分裂细胞的化学物质的发现开启了癌症化疗领域，而对癌基因的理解以及癌症与免疫系统之间的相互作用分别产生了有效的分子靶向治疗。

图1 疾病相关死亡的主要原因。英国国家统计局在1915年至2015年间记录的0-19岁(上)或20岁以上(下)个人与疾病相关死亡的主要原因。顶部的虚线表示所指示的重大医学突破开始影响临床实践的点

尽管取得了这些进展，但癌症仍然是导致疾病死亡的主要原因。每年有1900多万人被诊断患有癌症，1000万人死于癌症，占全球死亡人数的六分之一。这些死亡中有三分之二发生在低收入和中等收入国家，在这些国家，癌症往往诊断较晚，获得治疗的机会有限。即使在相对发达的国家，超过三分之一被诊断为癌症的病人是处于相对晚期的急诊病例，在12个月内死亡的风险大大增加。预计到2040年，全球年度癌症负担将增加到2800多万例，正在转型国家的增幅(从64%增加到95%)高于转型国家(从32%增加到56%)。这些令人沮丧的统计数据促使全世界呼吁在未来十年内将癌症死亡率降低三分之一。人们越来越关注尽早发现和治疗癌症或其前体，因为相信这种方法将大大提高患者的生存率，同时降低治疗的侵入性、成本和副作用。

实现这一目标需要我们研究和管理癌症的方式发生巨大变化。与传染病的控制类似，癌症死亡率的最大降低是通过流行病学研究和初级预防措施实现的，包括烟草控制、调节职业致癌物接触和接种疫苗。虽然大部分成功都是在没有详细了解癌症起源生物学的情况下取得的，但进一步的进展将需要我们改进应对癌症挑战的方法。至少有一半的癌症仍被认为是可以预防的，然而大部分癌症研究资金都投入到了晚期疾病上。如果我们要发明预防癌症或早期发现和治疗癌症的有效策略，就需要协调一致的多学科研究工作，让基础、流行病学和临床研究人员更好地了解癌症的起源。

在最新综述《Cancers make their own luck: theories of cancer origins》中，Jassim等人讨论了肿瘤起源的主要理论、内在和外在因素对恶性肿瘤的相对贡献。据设想，更好地了解这些过程将大大加快我们早期诊断癌症的能力，更精确地治疗癌症，当疾病更容易控制时，用更便宜和相对无毒的治疗方法。

暴露于危险因素和预期寿命的差异导致主要癌症类型的全球异质性;但癌症并不是随机分布在全身的。这在儿科恶性肿瘤和成人恶性肿瘤的比较中最为明显(图2)。儿科恶性肿瘤相对罕见(440例儿童中有1例)，在胚胎发生期间主要发生在外胚层(例如脑肿瘤)和中胚层(例如血液系统恶性肿瘤)谱系中，并且具有相对较低的突变负担。相反，每两个成年人中就有一个会在60岁之后患上突变负担相对较高的癌症，而且几乎全部发生在上皮组织中。这些模式强烈表明，癌症不是一个随机过程，而是由发育和衰老组织中可再生的决定因素决定的。

图2 常见人类癌症的器官部位。成人(左)和儿童(右)癌症的主要器官部位和类型。成人示意图报告男性(左)和女性(右)癌症。每种癌症在癌症总负担中所占的百分比如图所示。

关于癌症起源的各种理论已经出现，其中包括“运气不好”的说法：这是增殖干细胞随机突变的必然结果。在这篇综述中，作者们讨论了癌症起源的主要理论（坏运气理论、基态理论）和支撑它们的因素的相对重要性。现有的大量证据表明，发育和衰老的组织“走钢索”，保持足够水平的细胞可塑性来产生和维持组织，同时避免过度转化。与其将癌症视为“坏运气”，不如理解细胞内在和外在因素的复杂编排，这些因素是癌症转化的特征，这有望发现有效的新方法，在癌症变得无法治愈之前预防、检测和阻止癌症。

预防癌症，或在它变得无法治愈之前进行治疗，将需要充分了解增加恶性肿瘤风险和扩散的内在和外在因素。这种理解可以将癌症从今天普遍令人恐惧的疾病转变为一种可控的、不限制生命的疾病。癌症病理生理学中的一个统一因素可能被证明是细胞可塑性和干细胞自我更新机制，使癌症能够不受控制地繁殖恶性克隆，为发现新的早期癌症诊断和干预策略提供了肥沃的土壤。越来越多的证据表明，老化的上皮细胞包含越来越多的突变干细胞，可能是为了保持组织的适应性，这表明我们对致癌突变的看法需要比目前所持有的更复杂。它必须认识和理解衰老的器官是如何“走钢丝”的，通过将它们的基因组调整到促修复状态，不断平衡维持衰退组织的需要，同时避免过度转化的风险。有证据表明，相对于成年干细胞，幼年干细胞在本质上对癌症具有抵抗力，这可能为克服这种复杂性提供了一条可导航的途径，因为直接比较这些状态可以揭示进化出来的保护未成熟发育组织的新型癌症抑制机制。如果这些能安全地在衰老的干细胞中复活，那么对癌症预防的影响将是深远而高效的。

参考文献

[1] Jassim A, Rahrmann EP, Simons BD, Gilbertson RJ. Cancers make their own luck: theories of cancer origins. Nat Rev Cancer. 2023 Jul 24. doi: 10.1038/s41568-023-00602-5.

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1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

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8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

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11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC