孕妇营养代谢基因（叶酸+钙）科普知识手册

一、叶酸与孕妇

1. 什么是叶酸

叶酸（folic acid）也叫维生素B9，是一种水溶性维生素。叶酸（folic acid）维生素B复合体之一，相当于蝶酰谷氨酸（pteroyl glutamic acid，PGA），是米切尔从菠菜叶中提取纯化的，故而命名为叶酸。有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，

2. 叶酸缺乏造成的人体疾病

其实，在生命的所有阶段，叶酸缺乏对人体健康都有深远的负面的影响，并且是多种失调症状的病因，包括女性及男性不孕、自然流产、叶酸缺乏性贫血、冠心病、肠易激综合征、老年人认知障碍等。

目前有研究表明，人群中叶酸缺乏会导致胎儿先天性异常，特别是神经管畸形(Neural tube defects，NTDs)的发生，也可以导致其他出生缺陷的发生率上升，例如先天性心脏病、唇腭裂、以及唐氏综合征等，并可使胚胎发生严重多发畸形，导致胚胎在发育早期即死亡，此外，叶酸缺乏还可以引起早产、流产等不良妊娠的发生。

3. 叶酸的来源

叶酸分为天然叶酸和合成叶酸

天然叶酸广泛存在于动植物类食品中，尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量比较多。含叶酸的食物很多，但由于天然的叶酸极不稳定，易受阳光、加热的影响而发生氧化，所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。叶酸生物利用度较低，在45%左右。合成的叶酸在数月或数年内可保持稳定，容易吸收且人体利用度高，约高出天然制品的一倍左右。当人们对叶酸的需求不能从食物中满足时，就需要从药物中获取。

4. 叶酸的吸收与代谢

叶酸的水溶性很低，而且不能为人体直接所用，需要经过一系列的代谢，形成最终的代谢产物——5-甲基四氢叶酸（5-MTHF），才能被人体吸收。叶酸在人体内的代谢途径如下图所示：

不难看出，亚甲基四氢叶酸还原酶基因（ MTHFR ）、甲硫氨酸合成酶还原酶基因（MTRR）、还原叶酸载体基因RFC(SLC19A1)是叶酸代谢途径中的核心基因。三个基因中的四个遗传位点发生突变将会直接影响叶酸代谢，将改变酶的活性，从而导致宝宝出生缺陷以及孕妇疾病风险的增加。世界10%人口受亚甲基四氢还原酶多态性影响，在中国的一些少数民族中可达20%。换句话说，即便有些人补充了叶酸，身体也无法充分利用。

当与叶酸代谢有关的酶发生多态性后，要适量的补充叶酸，但不同的人群需要补充的叶酸量不一致，主要取决于个体基因型决定的叶酸代谢能力。

二、钙与孕妇

1.什么是钙

钙是生物必需的元素。对人体而言，无论肌肉、神经、体液和骨骼中，都有用Ca2+结合的蛋白质。钙是人类骨、齿的主要无机成分，也是神经传递、肌肉收缩、血液凝结、激素释放和乳汁分泌等所必需的元素。钙约占人体质量的1.4%，参与新陈代谢，每天必须补充钙；人体中钙含量不足或过剩都会影响生长发育和健康。

2.缺钙对孕妇与胎儿有何危害

胎儿缺钙易得肋骨串珠、鸡胸或漏斗胸等佝偻病、出生后还极易患颅骨软化、方颅、前囟门闭合异常、新生儿先天性喉软骨软化症，产生鼾声，因为当新生儿吸气时，先天性的软骨卷曲并与喉头接触，很易阻塞喉的入口处，并产生鼾声，这对新生儿健康是十分不利的。

如果母体缺钙严重，可造成肌肉痉挛，引起小腿抽筋以及手足抽搐或手足麻木，还会导致准妈妈骨质疏松。此外缺钙还表现为头晕、贫血、妊娠期高血压疾病、牙齿松动、四肢无力、腰酸背疼等症状。

孕妇过度补钙，会使钙质沉淀在胎盘血管壁中，引起胎盘老化、钙化，分泌的羊水减少，不利于胎儿发育且有损胎儿颜面美观、宝宝头颅过硬。过硬的头颅也会使产程延长，宝宝健康受到威胁。宝宝也无法得到母体提供的充分营养和氧气。

3. 钙的补充来源

（1）钙片

（2）食物摄取多食用钙质含量高的食物，如：牛奶、酸奶、奶酪、泥鳅、河蚌、螺、虾米、小虾皮、海带、酥炸鱼、牡蛎、花生、芝麻酱、豆腐、松籽、甘蓝菜、花椰菜、白菜、油菜等。奶和奶制品是钙的优质来源，其钙含量丰富且吸收率高。豆类与豆制品、海产品、肉类与禽蛋等都能提供丰富的钙质。

（3）多做体育运动：运动可使肌肉互相牵拉，强烈的刺激骨骼，加强血液循环和新陈代谢，减少钙质丢失，推迟骨骼老化，同时有利于人体对饮食中钙的吸收。

（4）多晒太阳：紫外线能够促进体内VD的合成利于钙的吸收。但紫外线不能穿透玻璃所以不能隔着玻璃晒太阳。或者使用ZZ-2紫外线治疗仪照射皮肤促进钙的吸收。

4. 孕期钙代谢能力与基因的关系         

1988年 Komm在成骨细胞上发现了雌激素受体 ,明确了雌激素对骨细胞的直接作用。1990年 Penlser又在破骨细胞上发现了雌激素受体 ,更加明确了雌激素与骨细胞的直接作用关系。雌激素受体基因与钙代谢的关系主要确定为ESR1基因多态性，研究发现该基因的多态性严重影响了钙代谢。

科学家对VDR基因多态性与孕妇骨密度的相关性进行了研究，研究显示在VDR基因的部分基因型个体中平均骨密度较高，在另一部分基因型个体中骨密度较低，具有明显的相关性，所以遗传基因型的多态性类型与孕妇骨质密度等具有显著的相关性。通过对个体遗传基因的差异性进行检测后，评估缺钙风险型个体成为可能。如下图所示，维生素D受体与雌激素受体基因在骨组织发育代谢中起着重要作用。

什么是基因型？

人的遗传物质有两套，分别来自于父母。在父母传递给子女的遗传载体物质（我们叫他染色体）相同的位置上，有同一个基因的不同类型，我们叫他等位基因。等位基因的组合，就称为基因型。

如何知道自己的基因型？

基因检测可以使人们了解自己的基因型信息。通过基因测序的方法，查找疾病相关的基因中存在的变异类型及分布。依据国际有关基因型-表现型（如基因-疾病易感性、基因-药物反应、基因-营养剂量）的公开研究成果和数据库，对实验结果基因型进行分析，计算出受检者某种特定表现型的概率。

基因检测流程

根据基因检测的结果，可以明确病因，指导个体化用药，预知身体患某种疾病的风险，也可以用于疾病风险的预测，指导健康的生活方式。

基因检测如何指导营养补充与健康生活？

患者经过基因检测，获取自己的基因型信息后，进行解读，针对特定基因的基因型，判断自己的营养代谢基因属于哪种类型，进而选择合适的营养以及剂量。

基因检测指导个性化叶酸与钙的服用，可以大大提高营养利用效率，减少不恰当补充叶酸与钙，节约个体成本，减少过量服用的不良反应，降低出生缺陷。

育龄妇女增补叶酸是我国的一项基本国策，核心目的是为了预防神经管缺陷的发生。我国是神经管缺陷高发国家，长江以北地区尤其高发。

上世纪九十年代，我国在世界上率先开展增补叶酸预防神经管缺陷大规模人群研究，证明妇女从孕前3个月开始至怀孕满3个月期间，每日增补0.4mg单纯叶酸可以有效降低胎儿神经管缺陷的风险。

原国家卫生部于2009年6月启动了“增补叶酸预防神经管缺陷”重大公共卫生项目，为农村户籍有生育计划的妇女免费提供叶酸增补剂；此后，有生育计划的城镇户籍妇女也被纳入叶酸增补剂发放对象。

中国妇幼保健协会出生缺陷防治与分子遗传分会组成专家工作组，在参考国外和世界卫生组织建议的基础上，结合我国的实际情况，制订了《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)》。指南指出，叶酸代谢关键酶的基因突变影响叶酸的吸收和代谢，宜根据叶酸代谢酶关键基因突变情况等因素，对叶酸增补剂量和增补期限进行个性化调整。

中国营养学会《中国居民膳食营养素参考摄入量速查手册》提供了孕妇钙质与维生素D补充剂量，中华医学会妇产科学分会产科学组发布的《孕前和孕期保健指南（第一版）》提供了钙质补充剂量，美国国家脂质学会提供了孕期和哺乳期妇女维生素D的补充剂量。有相当数量的国家自然科学基金支持的研究，表明骨组织发育不良与VDR（维生素D受体）或ESR（雌激素受体）的基因型密切相关。

目前，权威机构推荐临床孕妇营养代谢基因检测的关键酶。叶酸代谢过程的关键基因为MTRR（甲硫氨酸合成还原酶）、MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶）、RFC(SLC19A1, 还原叶酸载体基因)，钙代谢过程的关键基因为VDR（维生素D受体）或ESR（雌激素受体）

1. 叶酸代谢与关键酶基因型的关系及营养补充

叶酸代谢是主要受MTRR、MTHFR、SLC19A1三种酶基因型的影响。根据三种酶基因型的具体作用能力，可将叶酸代谢能力的遗传评价分成四类，如下图所示：

叶酸代谢能力的遗传评价

个体的叶酸相关基因型与遗传风险评估

2. 钙代谢与关键酶基因型的关系及营养补充

钙代谢是主要受ESR1与VDR两种酶基因型的影响。根据两种酶基因型的具体作用能力，可将钙代谢能力的遗传评价分成三类，如下图所示：

钙代谢遗传风险区间与计量补充

个体钙代谢基因型与遗传风险评估

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[16] 中国妇幼保健协会出生缺陷防治与分子遗传分会专家工作组,《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)》.

[17] 中国营养学会,《中国居民膳食营养素参考摄入量速查手册》

[18] 中华医学会妇产科学分会产科学组,《孕前和孕期保健指南（第一版）》.