2013年宫颈癌:筛查时代的到来和治疗新进展

2013的研究证实，HPV感染靶细胞容易诱发宫颈（前）癌。在发达国家HPV筛查显示的保护作用优于细胞学筛查。在印度，在采用醋酸肉眼观察宫颈法筛查12年后宫颈癌的死亡率显着降低。对晚期宫颈癌患者采用贝伐单抗辅助治疗提高存活率。

关键进展

■■HPV感染特定胚胎的在鳞柱交界处的立方的靶细胞，为宫颈癌前病变和宫颈癌的发展的提供一种新的解释

■■基于HPV宫颈癌筛查比巴氏涂片筛查对宫颈癌更具有保护性

■■在低收入基础设施差的国家，通过培训过的初级卫生保健人员用VIA筛查能降低宫颈癌的死亡率，应进一步完善。

某些高危型HPV感染是宫颈癌发生的主要原因，但是目前尚不清楚是什么因素决定HPV感染的恶性化，只有一小部分（1–3%）高危型HPV感染的妇女发生宫颈癌。胚胎来源的、位于宫颈鳞柱交界处（SCJ）的散在的立方上皮细胞可能是多数宫颈癌的前体细胞。根据目前所知的宫颈癌发展过程，大部分的高危型HPV感染所导致的损伤可产生新的子代病毒（生产性感染），但没有细胞转化的迹象。这种病变在形态上表现为宫颈上皮内瘤样病变（CIN1和部分CIN2），是由HPV感染转化带或宫颈中鳞状上皮层的基底细胞引起。相反，在转化感染时，如CIN2的其余部分、CIN3和宫颈癌所见，病毒正常的生活周期中止。这种感染的特点是在增殖的基底细胞E6和E7癌基因过度表达。目前不知道何种原因引起E6／E7非自然的表达谱。Herfs等发现立方的SCJ细胞作为宫颈癌前病变和癌的潜在的前体细胞推动了该机制的阐明。他们发现，立方的SCJ细胞显示出独特的基因表达谱，并鉴定出包括KRT7，AGR2，MMP7和GDA在内的SCJ特异性生物标志物蛋白谱。免疫组化显示这些生物标志物在所有检测的宫颈癌（鳞状细胞癌（SCC）和腺癌），大多数（91.8%）的CIN2和CIN3病变，和部分CIN1病变（33.3%）中表达。有趣的是，24.4%的SCJ生物标志物阳性的CIN1，经过0.5～7年的随访后进展CIN2和CIN3，而SCJ生物标志物阴性的CIN1无一（0%）发展CIN2和CIN3。SCJ特特异性标志物在体外鳞状上皮细胞中不能被HPV E6或E7诱导，经交界处活检切除和环型电切后生物标志物不表达，因此，得出的结论是，CIN和宫颈癌发生时SCJ特定的表达谱的不是在转化过程中获得的，而是反映了细胞的起源。推测高危型HPV感染导致SCJ细胞E6和E7表达异常，在子宫颈中（SCJ细胞）发生HPV相关的（前）癌病变是其他缺乏SCJ细胞的生殖道表位如阴道和外阴的20倍，表明相对于鳞状上皮细胞。立方的SCJ细胞对细胞转化易感。

如果得到证实，这一发现的潜在影响是多方面的。首先，在CIN无SCJ标志物可能反映了一个可以忽略不计或恶性转化的风险低，可以有待观察。其次，这些新的疾病的分子标志物是高危型HPV阳性的妇女是否做阴道镜检查临床评估中候选分流标志物。此外，SCJ标记可能能提供有趣的附加的或替代的治疗试验标志物监测CIN2或CIN3进展，因为彻底切除SCJ阳性细胞可能与复发的风险非常低有关。

2013的另一个重要的研究表明，与细胞学筛查比较，高危型HPV的宫颈癌筛查对宫颈浸润癌提供60–70%保护。作者曾参与四个早期研究高危型HPV筛选与基于细胞学筛查对CIN3或更严重的（CIN3+）作为主要的测量结果的随机对照试验。这些试验包括swedescreen，pobascam，ARTISTIC和NTCC。为评价筛查效率，对高危型HPV和细胞学筛查的 CIN3+相对的发病率（高危型HPV与细胞学）进行比较。研究发现，尽管筛查的方法不同，在第二轮筛查时CIN3+相对的发病率在所有的实验中较类似（swedescreen：0.53，[95% CI 0.29 -0.98]；pobascam：0.39 [ 95% CI 0.27–0.53 ]；ARTISTIC：0.52 [ 95% CI 0.28–0.97 ]；NTCC：0.34 [ 95% CI 0.15–0.75 ]），不同研究结果之间没有显著的统计学差异，这表明，高危型HPV筛查在细胞学前检测持续性高度CIN，从而在损伤侵袭前提高治疗的概率。尽管这些研究没有检测宫颈浸润癌，其中两个（NTCC和pobascam）显示高危型HPV阴性对浸润性癌表现出更好的保护作用。

在Ronco的报道中，176464名妇女进行中位数为6.5年的随访，评价筛选类型（高危型HPV与细胞学）结果。入选后2年后累计检测到的宫颈浸润癌在两种方法中相类似，此后，相对的发病率下降，高危HPV筛查8年之后累积的浸润性癌的发病率为46.7／100000

细胞学筛查为93.6 / 100000。相应的整体比率为0.61。这种效效应不是由于在第一次筛查时较早检测癌症，因为在第一个2.5年的检出率之间没有显着不同。浸润性宫颈癌的比率（高危型HPV与细胞学）在2.5年后为0.45表明在降低浸润性宫颈癌的发病率提供真正的效益。在初次HPV筛查阴性，浸润性宫颈癌的比率为0.30，表明HPV筛查有较高的效益，相关的腺癌比鳞状细胞癌相对发病率低，因为细胞学检测SCC比宫颈腺癌更有效。这是西方世界第一次发文表明高危型HPV筛查比细胞学筛查更有效。

什么年龄开始进行HPV筛查的问题已经得到解决。已知在年轻女性中细胞学筛查对高度病变效率低。在NTCC的研究中提示高危型HPV筛查导致退行型CIN损伤的过度诊断，部分是由HPV阳性的妇女随访增加，3年筛查间隔相对较短的引起。在pobascam试验中没有提到过度诊断，该试验中5年后进行第二轮筛选。Ronco等人发现在30–34岁妇女进行高危型HPV筛查取得的效果如果没有更好，至少与年长的女性一样有效。他们建议在30岁进行高危型HPV筛查，时间间隔至少5年，荷兰卫生部已决定在2016高危型HPV取代细胞学进行筛查，并应在30岁开始，在30，35，40，50和60岁进行筛查。

由于在印度的HPV筛查难以实施，斯特里等人采用醋酸染色检查进行宫颈筛查试验，与那些只得到癌症教育的妇女（对照组）的比较，初级卫生保健工作者筛选质量和和专家医生筛查的质量相媲美。在对照组中进行四轮癌症教育，干预组每24个月进行VIA检查，12年后与对照组相比死亡率减少31%。参与筛选（89%为VIA，79%为对照组）和两组进行浸润性癌的治疗均较高（分别为86%和73%，）。表明宫颈癌的发病率较高的国家（27/100000名妇女）这些简单的技术能取得很好的成效。

Tewari等人在孟买进行的有关宫颈癌治疗的临床治疗试验也取得令人满意的结果，研究表明，贝伐单抗作为辅助方法联合标准化疗治疗晚期宫颈癌的妇女，与单独化疗组比较，整体上生存期增加了4个月，这一发现突出显示在这本杂志。

   总之，Ronco的文件进一步强调了用HPV筛查代替巴氏涂片进行初次筛查。未来展望包括HPV自我采样的发展，开启自我筛查的分子学途径。对于那些已经用二价和四价HPV疫苗免疫接种的女孩接种疫苗预防HPV筛查的，转换进行HPV筛查提供了一个未来癌症预防的联合方法。在不发达国家，通过良好培训的初级卫生保健工作者用VIA的方法进行筛查选在降低宫颈癌的死亡率方面也取得了很好的结果。虽然这些积极的结果在短期内能得到实施，但长期的预防策略应集中在对青春期年龄人群进行预防性HPV疫苗接种，并在较大年龄者（≥30年）用廉价的方法检测HPV。对于那些晚期癌症患者，用贝伐单抗（bevacizumab）进行辅助治疗，显示一定的疗效。联合使用针对与宫颈癌发生有关的特异性靶向性新型治疗仍应进一步研究。

原稿Nat. Rev. Clin. Oncol. 11, 77–78 (2014);