癌症患者的免疫治疗是否要终止？这是许多医生在过去几年的医疗中常常要遇到的问题。比如，一个晚期非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者很幸运，在持续使用帕博利珠单抗，或培美曲塞联合帕博利珠单抗作为维持治疗后，持续 2 年表现良好。最新的CT显示有一个残留的肿瘤存在，但比她发病开始时的原发肿瘤小得多。在这种情况下，医生可能正考虑停止治疗，但也担心在仍然存在疾病的证据的情况下，这样做是否合适？

      免疫治疗或化疗加免疫治疗的临床试验通常在治疗 2 年后，会终止对非进展患者的治疗。在一些早期的免疫治疗试验中，一些患者会在1或2年固定治疗时间后停止治疗。但是，有的患者在多年观查以后，仍然没有显示出有疾病进展的证据。这些患者获得的这种免疫治疗成功的原因，与传统化疗或靶向治疗的作用机制显然不同，在后两种疗法中进行性持续治疗对于连续发挥对肿瘤细胞的抑制作用很重要。而免疫疗法的作用底物是患者的免疫系统，在检查点抑制剂（PD-1类药物）刺激作用之外，免疫系统可能还具有其他自我调整和维持的途径和功能。

      在临床上虽然医生不想过度治疗，但问题始终是存在的：患者是否会在免疫治疗停药后，同样能维持长期稳定的状态？是否可能在需要恢复治疗时，仍然能得到首次治疗时同样的疗效？对于免疫治疗患者停止治疗与继续治疗的问题，2020 年发表的 临床试验（CheckMate 153）对这个问题做了研究。这项临床试验将 252 名既往使用了纳武利尤单抗（PD-1）， 1 年后没有出现病情进展的患者，随机分配为停用纳武利尤单抗和持续使用纳武利尤单抗两组。临床结果强烈支持继续治疗。继续治疗的患者的无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著延长：PFS为24.7个月 vs 9.4个月，继续治疗组的中位数OS尚未达到vs 停用组的32.5个月。

      这个现象具有临床指导意义。但也有一个细节需要说明，就是研究人群中包括了许多免疫治疗前经过强烈治疗的患者。而现实的临床实践中，免疫治疗通常已进入了一线治疗，而且在相当多的患者亚群中能看到显著的疗效反应。新的数据正在不断积累，将有助于评估哪些患者能从治疗中获益，谁应该继续治疗？而收集到的越来越多的免疫治疗的长期数据，也将帮助识别那些从免疫治疗中更有可能获益的患者。

      来自临床试验（KEYNOTE-024）的资料显示，39/151 (25.8%) 例患者完成了计划最长2年的帕博利珠单抗治疗，其中82.1%的患者达到了客观缓解; 然而，只有10%（4名患者）达到完全缓解。治疗完成后3年的全部生存率为81.4%。此外，在 KEYNOTE-024 临床试验中，12 名患者在停用帕博利珠单抗后，因疾病进展（疾病进展中位数时间为 15.2 个月）接受了第二个疗程的帕博利珠单抗。在这个小队列中，8名患者（66.7%）在数据统计截止时仍然存活，6名（50%）病情稳定。提示停药后重新开始免疫治疗似乎是一种中度有效的治疗策略。

      值得顺便提到的是，KEYNOTE-024 临床研究是首个证实，免疫单药一线治疗胜过化疗一线治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的 III 期临床研究。从 2016 年始打响了免疫治疗颠覆化疗的第一枪后，时隔五年，Journal of Clinical Oncology刊登了 KEYNOTE-024 研究的完整结果，为这一里程碑式的研究画上了完美句号。研究结果显示，中位随访时间为 59.9 个月，帕博利珠单抗组和化疗组的中位总生存期（OS）分别为 26.3 个月和 13.4 个月（HR = 0.62；95% CI：0.48～0.81），5 年生存率分别为 31.9% 和 16.3%。

      最近，两项化疗联合免疫治疗临床试验（KEYNOTE-189）和（KEYNOTE-407）的随访结果，也为我们进一步了解免疫治疗的合理使用提供了见解。这两项临床试验对晚期NSCLC和任何PD-L1表达水平患者的免疫治疗具有指导意义。KEYNOTE-189试验是铂类-培美曲塞联合帕博利珠单抗或安慰剂在非鳞状NSCLC患者中的临床治疗；KEYNOTE-407试验是卡铂-紫杉醇联合帕博利珠单抗或安慰剂在晚期鳞状NSCLC患者中的临床治疗。美国国家综合癌症网络已将两种方案指定为晚期NSCLC患者的“首选方案”。

      长期随访的结果显示两种方案均显示出持续的疗效，加用帕博利珠单抗显著提高了客观缓解率、PFS和OS，这些发现巩固了上述方案在临床实践中的作用。而临床试验也报告了在2年内完成35个治疗周期后停止治疗的患者队列。在这两个临床试验中，大多数患者对治疗都表现出显著的客观反应率（KEYNOTE-189 为 86%，KEYNOTE-407 为 90%），大多数患者在2 年治疗后的 3 年存活率为（KEYNOTE-189 为 71.9%，KEYNOTE-407 为 69.5%）。此外，未发生疾病进展或不需后续治疗的患者比例： KEYNOTE-189为40.4%，KEYNOTE-407为43.6%，值得重视。

      许多接受免疫治疗2年有效的患者，在接下来的 1-3 年内会出现疾病进展。这表明他们的免疫系统并没能够长期延续其初始反应。而这些患者即使继续治疗，也可能表现出疾病进展。有些患者可以再次接受免疫治疗，并会再次出现疗效反应。其中一些患者将显示病情稳定的状态，而另一些患者将在重复治疗后，疾病仍然发生进展。这种情况的确令人沮丧。能够更好地预测哪些患者注定无需治疗即可康复，哪些患者治疗两年后还可能受益，的确是个挑战。

     目前现有的实验室和影像技术能否回答上述预测患者免疫治疗转归的实际问题，还有待进一步观察。例如：1. 患者PD-L1表达水平能否对患者免疫治疗的预期做出准确的判断；2. PET-CT成像能否根据有残留高强度代谢摄取，还是没有高强度残留代谢摄取的不同患者，区分哪些患者可能需要继续治疗，哪些不需要；3. 在治疗有效患者中连续检测量循环肿瘤DNA（ctDNA）是否可以确定这些患者何时达到疗效衰减的时间点，这样可能区别有些人可以在2年后安全地停止治疗，而另一些人则需要继续长期维持治疗。这些问题还都有待系统地研究。有的医生面对这种抉择的时候，也会考虑到更为个体化的患者本人的因素。比如有的患者经历了关节和肌肉疼痛的不断加重，经济条件受到了限制，或者发生了免疫治疗相关毒副作用和其他问题，都可能导致中止继续治疗。也有患者本人乐于维持持续的治疗，不愿意做任何可能改变治疗方式的停药尝试。

     在对治疗耐受性良好的患者中，比较强势（aggressive attitude）的医生所担心的是可能存在的治疗不足而不是过度治疗的问题。因此，会在没有严重毒副作用问题或没有其他实质性挑战的情况下继续治疗。比较稳健的（conservative attitude）医生会按计划2年后病情稳定时停药。孰优孰劣，这些仍然是见仁见智没能最终解决的问题。