由英国癌症研究中心支持的前瞻性多中心研究课题（TRACERx），对癌症进展过程中基因变异的演化有了不断深入的认识。TRACERx（Tracking Cancer Evolution through Therapy，通过治疗追踪癌症的演化）（在肿瘤生物学中，Evolution是指肿瘤细胞群体在肿瘤进展过程中不断产生的基因变异，在逐代癌细胞之间的改变，这种变化形成可识别的差异）是个长期的研究课题。初步的研究结果曾发表于2019年，最近在《自然》和《自然医学》杂志上又有新的七篇论文发表，介绍了癌症诊断、治疗、复发和转移过程中出现的演化肿瘤特征和模式。提供了对非小细胞肺癌（NSCLC）演化过程的近距离观察，其中包括肿瘤内异质性 (ITH)、肿瘤对治疗的适应性、影响疾病进展和转移的肿瘤特征、免疫相互作用和其他影响到临床结果的肿瘤演化线索。最新的结果扩展了对NSCLC进展演化基础的理解，进一步认识了肿瘤内异质性的原有和新措施与临床结果之间的关系。

研究人员对1,644例样本进行了外显子组测序和系统发育分析，这些样本取自多个肿瘤部位，代表421例早期、尚未接受治疗的 NSCLC 病例，其中包括肺腺癌、肺鳞癌和大细胞癌亚型。总体而言，对肿瘤组织中瘤细胞群体相互作用，甚至相互竞争和演化的观察，有助于了解肿瘤复发的可能性和时机，观察肿瘤如何随时间演变、扩散和对治疗的反应，为未来数百万患者的精准治疗带来希望。对肿瘤的驱动因素、突变特征和全基因组复制 (WGD，whole-genome duplication ) 事件之间相互作用的研究，显示了较短的无病生存时间与相对较新的WGD或肿瘤亚克隆扩增之间存在的相关性。此外，肺癌术后第一年内涉及的胸外区域肿瘤复发，与升高的体细胞基因拷贝数改变有关。这项研究提供了全面的临床癌症演化的数据资源，表明肿瘤细胞的克隆性扩增、WGD 和拷贝数不稳定性，在确定非小细胞肺癌复发时间和模式方面有着重要的意义。

另一项TRACERx研究，重点关注了126例进展转移的NSCLC患者队列的外显子组测序图谱，并将结果与144例非转移性NSCLC患者中的测序数据相比较。结果显示大多数转移性NSCLC肿瘤源于肿瘤亚克隆和有亚克隆扩增的迹象。只有一小部分转移性肿瘤——尤其是那些有吸烟史的患者——转移似乎是由起源较早的肿瘤克隆驱动的，换句话说，这些转移多半来源于引起原始发病的肿瘤克隆。研究发现，大约75%转移灶的肿瘤细胞亚克隆，往往是在原发性肿瘤中的最后一次亚克隆分道扬镳发生后的晚期事件，而且大多数作为驱动突变的原发性突变克隆，实际上，在转移灶中是持续存在的，就是说分道扬镳的亚克隆和原始突变克隆是并存的，这与以往的观察结果是一致的。病例分析来看，多克隆性癌细胞扩散多与胸腔外肿瘤复发有关。

在另一项Nature杂志的相关课题研究中，采用循环肿瘤DNA (ctDNA)检测，结合一种称为ECLIPSE的生物信息学方法，可以更好地了解NSCLC病例中，有关单克隆肿瘤或多克隆肿瘤转移播散的各自特点。通过对手术前和术后采集的ctDNA样本的检测和动态对比，能获得更为全面对患者预后的判断。对来自197名NSCLC患者的1,069份血浆样本的ctDNA动态分析，特别是分析血浆中含有高水平或低水平ctDNA的样本中的肿瘤克隆组成，显示伴有多克隆肿瘤特征和克隆性扩增的患者往往对总体生存期不利。ECLIPSE 能确定那些伴有多克隆癌细胞转移临床结果不佳的患者。通过测量手术前血浆ctDNA中的癌细胞亚克隆分数，发现那些具有播散转移潜力的癌细胞亚克隆群体比非转移性亚克隆显著扩大。

TRACERx 研究的更新也提出了以下问题：1. 基因组变异在不同肿瘤克隆模式和肿瘤转移过程中的作用如何；2. 如何强化针对辅助治疗后生长的转移性肿瘤克隆的靶向治疗疗效；3. 定期评估肿瘤演化进展的益处。未来的研究应该考虑纳入这些问题，以便更好地了解与肿瘤及其相关微环境的复杂性。 

1. The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx  

Nature April. 2023

2. The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx  Nature  April 2023

3. Molecular portraits of lung cancer evolution  Nature  April 2023