越来越多的证据显示，在新冠病毒（COVID-19）大流行期间崭露头角的mRNA技术可以用来组装个性化的癌症疫苗，训练免疫系统攻击患者肿瘤中的特定类型的癌细胞。几十年来，科学家们一直在追寻着用疫苗治疗癌症的梦想，但鲜有成功。早在COVID之前，各家公司就一直在关注信使RNA（mRNA）技术，它携带着细胞制造特定蛋白质的指令，是一适合呈递癌症疫苗的载体。现今，专家们认为在不断发展的mRNA技术平台的支持下，mRNA疫苗可以在短短八周内生产出来，与激活免疫系统的药物相配合，可能会带来新一代的癌症疗法的突破。 

             Moderna公司和默克公司最近的报告说，在一项中期试验中，在使用PD-1或PD-L1免疫治疗的基础上，加入一种基于mRNA的实验性疫苗，比单独使用免疫疗法治疗，使最致命的皮肤癌黑色素瘤扩散的风险降低了65%。此前的试验数据也显示，定制的mRNA癌症疫苗与默克公司的帕博利珠单抗（Keytruda，PD-1）联合使用，与单独使用Keytruda相比，可以将黑色素瘤死亡或复发的风险降低了44%。专家们希望这是一个全新的癌症治疗模式，它将具有更好的耐受性，并对个别患者的肿瘤具有特异性抑制作用。

   Moderna公司希望在今年第三季度开始，启动一项III期确认性临床研究，默克公司与Moderna公司的合作，正是将释放免疫系统的PD-1/PD-L1药物与mRNA疫苗技术相结合的项目。辉瑞公司的COVID疫苗合作伙伴BioNTech 和Gritstone 生物公司也正在使用mRNA技术平台开始探索类似的癌症免疫治疗方法。 

   总体而言，这些疫苗都针对新抗原的（neoantigen)，即只存在于肿瘤细胞上的新突变。针对这些独特的癌症蛋白质，免疫系统可以靶向杀死癌细胞，而使健康组织不受伤害。而作为新抗原疫苗的制备，关键在于要确定许多基因突变中，哪些是驱动癌症发生发展和有高度免疫原性的突变。为实现这一目标，获得肿瘤样本后，使用二代DNA测序对其基因构成进行检测。然后使用先进的人工智能预测哪些突变将是最有效的癌症疫苗目标。这些数据将被用来构建只针对患者肿瘤新抗原突变的个体化癌症疫苗。在这个过程中，患者通常会接受上述的某种免疫疗法：如默克公司的帕博利珠单抗（PD-1） 或罗氏公司的阿替利珠单抗（PD-L1）， 这些药物可以阻断癌细胞用来躲避免疫系统的通路。 

   默克公司和Moderna公司自2016年以来一直在进行合作。斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）于2017年开始与德国BioNTech公司合作。这两组研发单位是国际间mRNA癌症疫苗的领跑者之一。当时，已经有证据表明免疫疗法可以在所谓的 "热 "肿瘤，或有高度突变的癌症：如黑色素瘤中发挥作用。但是对于突变少的 "冷 "肿瘤癌症，免疫治疗的希望不大，比如胰腺癌。在标准的临床治疗的状态下，90%的胰腺癌患者将会在诊断后五年内死亡。 

          MSKCC的Dr. Balachandran的团队研究了罕见的胰腺癌长期存活者，发现这些人中免疫系统的T细胞能够识别来自癌细胞的基因突变，这就提高了定向疫苗的可能性。根据上个月发表在《自然》杂志上的试验数据（Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature, 10 May 2023)，Dr. Balachandran团队在一项正在进行的小型临床试验中，测试了一种从BioNTech公司定制的基于尿苷mRNA-脂质体纳米颗粒的个体化新抗原疫苗（每个患者最多包括20个新抗原），结合罗氏公司的阿替利珠单抗（PD-L1）的联合治疗，随后使用改良版的联合化疗（mFOLFIRINOX）方案。16名胰腺癌患者中有一半产生了免疫反应，而且在18个月后没有出现复发迹象。16名患者中的8名中诱导出高数量级的新抗原特异性T细胞，其中一半针对一种以上的疫苗新抗原。疫苗扩增的T细胞占所有血液T细胞的10%，在疫苗加强剂的作用下这些T细胞可以重新扩增，包括长寿的多功能新抗原特异性CD8+细胞。 

   目前，Gritstone生物公司正在采取不同的策略，联合两种定制的癌症疫苗，希望能治疗转移性结肠癌患者，这是另一种对免疫疗法基本没有反应的癌症。这种方法首先用一种称为黑猩猩腺病毒疫苗的旧技术来刺激免疫系统，该疫苗针对患者的肿瘤。随后是一种个性化的自我复制mRNA疫苗，其中包括一种能制造额外抗原副本临床试验，Gritstone将在2024年第一季度获得检测其双重疫苗疗法的试验数据。默克和Moderna公司也计划在黑色素瘤中进行更大规模的三期试验，同时也在肺癌中测试这种免疫治疗策略。